关节损伤后OA的发病机制和预防
摘要：
累及关节的骨折通常会发生创伤后的关节骨关节炎（Posttraumatic osteoarthritis，PTOA）。目前文献报道关节损伤后的骨关节发病率超过75%；而若关节内发生骨折，则患者发生膝关节骨关节炎危险性可增高20倍以上。尽管目前治疗技术和方法有所改进，但创伤后骨关节炎的发病率在过去数十年间仍未得到显著的改善。关节内骨折后的PTOA发生可能和多因素相关，如损伤早期的关节软骨损伤，后期关节不稳定，关节面不平整或轴线变化导致的关节过度负重等均可引发PTOA。对PTOA发病机制的认识，制定合理的治疗方案等是目前对临床较为实用的研究。本文对PTOA的发病机制及治疗进行综述，以指导日常临床工作。
PTOA通常发生在关节损伤后，是关节内骨折或关节不稳定最为常见的并发症（图1）。有文献报道，髋、膝、踝关节骨折后约12%的医疗花费和后期的PTOA直接相关，在美国，每年花费在PTOA上的医疗费用接近30亿美元[1]。
图1：踝关节术后2年影像学X片提示PTOA。A，前后位X片提示踝关节骨折，脱位；B，术后X片示骨折脱位复位；C，术后2年前后位X片提示踝关节严重退变
文献报道严重关节创伤患者术后发生骨关节炎的风险高达75%，而关节内骨折的患者，危险性增高20倍[2-9]，如表1。尽管数十年来围关节的手术治疗技术和器械有了显著的进步，PTOA的发生率仍未得到根本的降低。
表1：不同关节部位PTOA发生的危险度
目前关节损伤后的PTOA发生机制仍未明确，因此早期临床介入和预防PTOA仍存在一定困难。现有的研究证据显示PTOA的发展和多因素相关，包括创伤早期，关节软骨的损伤，生物应激反应（出血，炎症），后期因关节不稳，关节面不平整，关节轴线排列紊乱等问题引发的慢性关节过度负重等[2]；其他相关的因素包括：患者年龄，损伤严重程度等。
本文对PTOA发生的相关机制进行了阐述，并提出如何预防和减少PTOA的发生的措施。
关节软骨的结构，功能及对机械损伤的反应
关节内软骨结构包含约60-85%的水分，而固体基质部分包含一系列细胞外胶原纤维（主要是II型，也可以是VI，IX，XI型），蛋白聚糖（主要是聚集蛋白聚糖，也包括核心蛋白聚糖，二聚糖，纤调蛋白聚糖）。关节内软骨的组成，结构，重塑等通常和关节的正常功能相适应，其对损伤的反应相对迟钝。关节软骨的机械性刺激如损伤，可在宏观（组织）或微观（细胞）水平上发生生物学反应，从而激活细胞内信号传导通路引发一系列级联反应。依据机械损伤的特性和损伤后关节内局部的环境不同，关节软骨细胞可修复或退变，后者持续存在则导致PTOA。
PTOA发病机制
急性关节内损伤
急性关节内损伤目前被认为是PTOA的一个发病机制。关节内软骨损伤可以诱发软骨细胞死亡或功能障碍，至软骨功能障碍，从而导致后期整个关节内的软骨退变（表2）。研究表明，跟骨关节内骨折的软骨块其含有的软骨细胞含量显著低于正常的对照组（73% VS 95%，p=0.005）[10]。近期Tochigi等人的一项研究通过直接垂直纵向暴力撞击人新鲜尸体的踝关节标本制造胫骨踝穴顶骨折模型的研究发现，踝关节内距离骨折线较近区域的软骨细胞存活数量显著少于距离骨折线以远区域（25.9% VS 8.6%），在伤后48小时后，软骨死亡数量持续增加[11]。在动物模型中发现，软骨细胞死亡通常处于骨折线附近区域，暴力至关节损伤而未发生骨折的关节内软骨细胞的存活数量高于发生骨折的区域，这提示关节内承受超过生理负荷水平的力量可导致关节内细胞严重急性损伤[12]。
表2：急性关节损伤和生物反应分期
多个体外实验对外力撞击关节腔后至软骨细胞死亡的途径进行了研究，以确定软骨细胞的死亡是属于凋亡或坏死。体外机械力学实验研究发现细胞死亡和外力负荷时间及负荷程度相关[13.14]。在体外实验中，有些研究发现了软骨细胞早期坏死的征象，而有些研究则发现了细胞凋亡的信号分子[16,17]，而上述细胞坏死或凋亡如何导致PTOA的级联反应目前尚不清楚。
一个诱发软骨细胞死亡级联反应的可能机制是损伤关节内局部释放前炎症介质调节因子或氧自由基，而上述物质在关节内的持续存在可导致渐进性的软骨细胞损伤和基质退变。有些体外研究认为，外力撞击关节，导致关节软骨细胞内线粒体损伤，释放氧自由基[18]，从而诱发了关节软骨细胞死亡和软骨基质退变[18,19]。较为严重的外力撞击可以导致更为严重的局部组织损伤和更高比例的关节软骨死亡及基质破坏[19,20]。关节内骨折可导致关节滑膜内的炎性细胞因子前体和介质增高（如肿瘤坏死因子-a，白介素-1，NO，细胞基质金属蛋白酶，纤连蛋白[19,21,22]。
一项最新的动物模型研究显示关节损伤后细胞损伤事件和PTOA的发展相关。Borrelli等人[23]发现兔子膝关节外力损伤模型中膝关节内的软骨细胞代谢标记物（前胶原II，BMP-2）减少，而软骨细胞外基质损伤。其他相关的研究则提示关节内软骨的粘弹性随着时间改变，而关节内软骨下骨形成增加[24]。Furman等人在一项小鼠胫骨平台骨折模型研究中发现，关节损伤8周内无治疗时关节内发生退行性病变，包括骨密度减低，关节软骨下骨厚度增加，而在损伤50周后出现严重的关节内软骨丢失[12,19]，除此之外，关节内改变还包括炎症因子的增生，血清和关节滑液生物标记物改变[25]。有学者比较了自然生长小鼠和人工喂养小鼠（MRL/MpJ）关节损伤模型的相关指标，发现MRL/MpL模型小鼠炎症反应减弱，而抗炎症的因子增加，该研究结果提示关节内损伤后的炎症反应在PTOA发生中起了非常重要的作用，损伤早期减少关节内炎症反应的程度可减少患者术后PTOA发生的严重程度[26]。
长期关节过度负重
对关节内骨折的患者推荐早期手术治疗以恢复关节面平整，并牢靠固定关节面骨折块。关节面不平整，关节不稳定，关节轴线紊乱等均在PTOA的发生中起作用；但是，上述因素在PTOA发生过程中的具体机制尚不明确（图2）。虽然目前对关节面不平整的程度要求限制在2mm内，但对部分关节而言，超过2mm的关节面不平整仍可在可耐受范围内[27]。
图2：图示关节面平整度，稳定性，关节轴线排列对不同关节重要性的影响。慢性关节软骨损伤可以影响上述三个因素的分配，而不同关节损伤后上述三个因素对PTOA的发生的重要性不同。
部分动物和有限元研究发现，关节面内不平整可导致关节面内的接触压力持续升高[28-30]，一项踝关节尸体研究报道认为，关节面内存在的关节台阶样改变可导致关节内接触压力升高300%以上。损伤后关节不稳定及关节表面不平整可致局部部位接触应力增高[29.30]，改变关节内负重方式，导致关节应力接触面积转移至非常规部位从而出现关节磨损[31]，非常规部位出现应力接触导致关节磨损，关节软骨的修复机制不能代偿，致关节炎的发生。
但是也有很多关节内骨折模型试验发现关节内骨折，即使关节面不平整，其接触应力增高也并没有想象中的那么大[27.32]。一项狗类研究发现，在股骨内侧髁部制造7mm厚度的软骨缺损，狗类负重时的接触应力仅增加10-30%[32]。但上述研究结果是在其他关节固定，而研究关节活动情况下得出的，可能并不能模拟人体的日常生活环境，因此对这类研究的结论接受需持谨慎态度。此外，这类实验在研究过程中并未将关节不稳定考虑在内。现阶段体外及体内评估动力接触负荷应力的方法已经有所改进[33]。后期需要更多的研究来评估关节内骨折内固定术后关节面平整和关节稳定程度对PTOA发展的最终影响。
近期，Giannoudis[27]等人对关节面台阶样改变和关节PTOA发生的危险性的相关性进行了系统回顾分析。研究发现，PTOA的危险性似乎和累及的关节相关（表1）。在一项关于桡骨远端关节内骨折的PTOA中发现，关节内台阶样改变和关节间隙大小和影像学上PTOA高发生率相关，但并没有临床证据显示关节内骨折复位较差或影像学上的退行性改变和长期较差的腕关节功能预后相关[6.34]。在一项对髋臼骨折手术治疗后PTOA的荟萃分析中发现，髋臼顶部负重区域的解剖复位可以减少术后PTOA的发生率，并改善临床的功能预后；髋臼后缘这类不稳定性骨折是PTOA预后的独立危险因素，和关节内骨折的复位程度相互独立[9]。此外两个胫骨平台骨折的研究发现严重双髁骨折良好关节内复位其关节功能预后更好[4.35]。和其他关节部位相比，患者对膝关节部位的关节面不平整的耐受性更好；而其他因素，如关节稳定性，半月板是否保留，膝关节轴线排列等可能对PTOA的发生更为重要（图3），有研究人认为膝关节对关节面不平整的耐受性较好可能和膝关节面内关节软骨较厚有关。目前对关节面内台阶样改变最大值的可接受范围尚无统一认识。
图3：A，术前前后位X片提示膝关节外侧平台骨折；B，内固定术后6月前后位X片，提示胫骨外侧轻度半脱位，行后交叉韧带重建；C，交叉韧带重建术后18月前后位X片，未见明显早期关节退变。
目前对关节面台阶样改变，关节不稳定，关节轴线紊乱等在PTOA发生中的具体机制尚不明确。据早先的文献报道，PTOA的发生在不同关节内可能存在不同的发生机制；膝关节内的PTOA发生可能和膝关节轴线排列，韧带/半月板是否保留等相关。对大部分关节内骨折患者，恢复关节面平整，关节稳定性，及关节轴线排列等三个方面才能达到减少PTOA发生的目的。
关节面骨折复位的评估
术前，术中，术后可以通过X片，CT，造影等对关节面的复位进行评估。有研究报道发现创伤医生在X片上评估关节面平整与否的组间一致性较差[36]。
CT的使用可以改善术前关节面骨折评估的准确性，同时对术后关节面复位的评估也更准确。CT用于术前关节面骨折评估比X片有更好的敏感性；对某些患者而言，CT的检查结果甚至能会对手术治疗方案的确定产生决定性的影响[37]。在一项对桡骨远端骨折二维及三维CT评估准确性的研究中发现，三维CT可以改变48%患者的手术决策[38]。
有较多研究比较使用CT及X片对关节内骨折进行术后骨折复位的评估准确性[39.40]。Moed等比较了67例髋臼后壁骨折复位行X片及CT评估的准确性。X片上可见所有患者均得到解剖复位，但在CT上，11例患者复位关节面不平整超过2mm，52例患者骨折复位间隙超过2mm，这些研究结果提示，X片检查评估关节内骨折的准确性并不高，术前及术后有必要进行CT检查以准确评估关节内的骨折复位情况。
术中应用三维CT重建和关节内造影可以对关节内复位进行有效的评估，并指导关节内钢板的准确放置[41]。术中三维CT或造影的使用可以减少患者因钢板位置不佳，螺钉穿出，关节面复位不平整而需要再次手术的几率，尽管如此，目前临床应用术中CT指导关节面骨折复位的情况仍不多见。
关节内骨折治疗和其对PTOA的影响
关节内骨折目前治疗的焦点在于恢复关节面平整，重塑关节稳定性及膝关节轴线排列，从而减少远期PTOA的发生。现阶段已经有较多着眼于减少或缓解关节内骨折PTOA发生的相关研究。
改善关节内骨折复位
因术中影像学评估关节内台阶样改变并不准确，目前临床科学家在寻找一种可以改进关节内骨折块复位准确评估方法。较多已经发表的文献介绍了通过关节镜辅助下的复位改善关节内复位的技术[42-46]。Atesok等人[42]发表的一项关于关节镜下辅助复位技术的系统分析，研究结果发现目前关节镜辅助复位技术已经广泛应用于骨折的各个部位，如胫骨平台，胫骨髁间隆起，踝关节，pilon，跟骨，股骨头，关节盂，大结节，锁骨远端，桡骨头，冠突，桡骨远端，肩胛骨等。关节镜辅助下复位技术的潜在优点包括直视下观察关节面，减少对关节内的创伤，据术中情况诊断或治疗软骨和韧带损伤，关节内清理及盥洗。但需要注意的是，关节镜下辅助复位技术对术者的要求较高，同时因增加了额外手术，相关医疗花费和医疗风险如骨筋膜室综合症发生率有所增高。
较多文献比较了关节镜下辅助骨折复位和标准开放手术后临床功能和影像学预后的差异。两个研究比较了桡骨远端关节内骨折术后效果：其中一个研究比较了关节镜辅助复位和透视辅助复位技术的预后差异[43]，另一个研究比较了关节镜辅助技术和传统开放复位技术两者间的预后差异[44]。两个研究中关节镜辅助复位技术组的影像学表现和关节运动度均较另一组改善明显，但是组间患者关节功能比较并没有得出一个明确结论。
有两个研究比较了关节镜辅助复位和开放复位治疗胫骨平台骨折的临床预后结果，发现关节镜辅助复位组住院时间更短，下肢全负重时间更短，早期关节功能运动度和关节面复位更好，但是长时间术后随访对两组患者的功能预后并没有得出明确的结论[45.46]。关于关节镜辅助骨折复位技术是否可以能从根本上改善关节的功能预后，减少关节PTOA发生后期仍需更多的临床研究。
生物介入治疗和远期研究
目前生物介入治疗骨关节炎是继续医学研究的热点。大部分研究均集中于中，晚期骨关节炎的治疗。对急性关节损伤的分期和生物对损伤的反应为早期生物介入治疗提供了绝佳的治疗靶点（表2）。关节内骨折的生物学治疗可以作用于关节损伤分期的任何一个阶段，早期，中期（分解和合成代谢平衡期），晚期（有限修复，重塑，基质形成）[2]。
关节损伤早期包括细胞死亡和炎症反应（凋亡/坏死），同时伴有炎症因子，酶类，氧自由基等升高，上诉改变远期可以导致关节损伤。一项体外研究已经证实，在关节损伤的早期，关节内局部应用关节软骨细胞凋亡抑制因子可以减少机械因素诱导的关节软骨细胞死亡[47]。局部应用P188表面活性因子（细胞膜稳定因子，可以抑制应力相关P38细胞分裂素激活蛋白）可以减少细胞凋亡发生[48]。阻断纤连蛋白途径可以有效的减少细胞损伤和机制退变[49]。在损伤后数个小时内，局部应用抗氧化剂可以减少体外软骨细胞死亡和基质退变[15.19]。局部应用地塞米松针也可以从一定程度上改善关节内软骨退变的发生[50]。尽管上述研究均得出了肯定的结论，但其在人体中的实际应用仍存在较多的障碍。
目前临床中应用较为成熟的两种生物因子为透明质酸衍生物及BMP-7，已有研究证明上述两种生物因子可以延缓或预防PTOA的进展[51-53]。研究者相信HA在关节损伤早期通过降低物质分解速度，减少关节内炎症因子和酶类的释放来降低骨关节炎的发生。一项针对胫骨平台骨折后获取的滑膜组织研究发现，HA具有抗炎及软骨保护作用[51]。但是，也有研究报道HA治疗肘关节PTOA无明显效果[52]。术后3-4周内损伤关节内局部应用BMP-7具有软骨保护功能[53]。
鉴于生物治疗因子在临床中的应用相关文献报道较少，目前尚不能对这类药物的具体疗效做出准确的判断。
除此之外，目前的组织工程学也开始成为关节损伤治疗的研究热点，但这类治疗措施暂不是本次论文研究的目标。
总结
关节内骨折后PTOA的发展是多因素作用的结果，早期的软骨损伤，软骨细胞死亡，细胞基质破坏，炎症因子及氧自由基释放，晚期的关节不稳定，关节面不平整，关节排列紊乱等均可能对最终PTOA的发展产生影响。后期需要更多的研究来证明上述影响因子对PTOA发生和发展的最终影响，并据此制定合理的预防PTOA发展的治疗策略。基于目前的临床证据，未来PTOA的预防和治疗可能是生物介入治疗联合手术治疗的多方面联合治疗。