摘要：异位骨化是指在肌肉骨骼系统之外出现的骨形成。目前关于异位骨化的病理学，预防，治疗及异位骨化和骨科创伤的相关研究已经较多。本文的目的在于对最新的研究异位骨化的文献进行系统评价，阐述我们关于异位骨化的观点，并使用准确的循证医学方法对异位骨化的预防和治疗提出专业意见。
关键词：异位骨化，病理生理学，预防，手术治疗，放射治疗，NSAIDs，爆炸性损伤，创伤性颅脑损伤，脊髓损伤
引言
异位骨化是指在肌肉骨骼系统之外出现的骨形成，按照形成原因可以分为三类：创伤性，神经源性，基因性。创伤性异位骨化和骨科创伤相关，如髋臼骨折，肘关节，膝关节，肩关节的脱位或骨折等。神经源性的异位骨化和中枢神经系统的创伤相关，包括颅脑损伤及脊髓损伤。基因性的异位骨化较为少见，主要发生在进行性骨化纤维发育不良（FOP）及进行性骨发育异常（POH）中，基因异位骨化的研究有利于我们对异位骨化的形成原因进行解释。
HO的病理生理学
异位骨化的病理生理学机制和骨折的愈合过程相类似。目前已经明确和HO发生病理生理相关的三个因素包括：骨诱导骨祖细胞，诱导刺激，适宜的生长环境。尽管和骨折愈合的环境不同，但这些因素为类似骨形成，诱导，传导的过程奠定了良好的基础。
骨形成是指在骨折愈合过程中一群类别相似的骨祖细胞聚集参与骨的形成。在异位骨化的形成中，该过程表现为病理性的骨增殖和分化，已有较多研究支持上述结论。近期发表的关于基因性FOP的研究表明，异位骨化的骨形成和BMP-I型受体基因突变，IA激活受体及ACVR1/ALK2相关，这些结构的改变可以导致BMP信号转导的失调。目前已经明确，骨祖细胞群如MSC的迁移，分化，增殖等和BMP的信号相关，这些研究为异位骨化的病理过程提供了间接的证据。此外，放射型治疗作为预防异位骨化的一个行之有效的治疗手段，通常被认为和异位骨化极早期（72小时内）抑制骨细胞的增殖和分化相关。近期关于战争创伤后肌肉组织（倾向形成异位骨化）的病理学研究表明：倾向异位骨化的组织和骨髓源性的MSCs存在某些相似的地方，如相似的形态学，细胞表面标记物，骨形成潜力，多向分化潜力，骨形成基因表达。总结而言，异位骨化的形成是一群具有骨形成功能的细胞群在某些环境内聚合产生类似骨折愈合的过程。
骨诱导和蛋白相关，最为著名的是BMPs，该蛋白可以开启骨形成过程。在异位骨化的形成过程中，炎性信号和BMP信号同时发生作用，该观点已经得到了基因性HO，FOP等遗传学研究的支持。此外，BMP激动剂如Noggin等目前已经在小鼠模型身上得到证明可以有效的预防HO的发生。Potter等人报道了开放性爆炸创伤病人遗弃软组织内获取的MSCs细胞具有骨诱导活性，并且能在活体内增强骨形成和分化。系统性炎症目前被认为在创伤性患者的异位骨化形成中也存在重要作用，这类患者在随后过程中存在持续系统性炎症反应，表现为IL-6及MCP-1持续升高。此外，目前较为广泛的应用的预防异位骨化的药物NSAID其作用的主要机理即是通过抑制细胞环氧化酶从而限制前列腺素2的表达，达到抑制炎症反应的目的，这也从一个侧面反映了炎症反应在异位骨化形成过程中的重要性。
骨传导指在骨形成过程中为骨生长及骨内血管化提供合适的支架。在异位骨化形成的概念中，骨传导环境是由肌肉组织（通常是遭受创伤的肌肉组织）提供，作为纤维增殖骨组织的一个适合环境，促进成熟异位骨化形成。和骨折愈合过程类似，这些创伤性组织表面上氧气张力缺少，而这是软骨骨化骨形成一个前提条件。
目前已经存在的研究异位骨化病理生理学的证据特别强调了两个概念：第一是异位骨化病理生理学过程在很多方面和骨折的愈合过程相类似，这给创伤性骨折患者的骨折治疗和异位骨化预防提出了难题；第二是随着对异位骨化的病理生理学机制的深入了解，可以期待未来异位骨化的预防和治疗的更加创新的方法。
骨科创伤患者异位骨化的预防
目前临床上最为常用的2个预防骨科创伤后患者异位骨化发生的方法是NSAIDs及单剂量的放疗。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素相关的炎症反应从而感染HO的形成。目前临床上使用最为广泛的预防HO的NSAIDs药物为吲哚美辛，治疗周期为6周。单次剂量的放疗主要作用机制为抑制快速增值和分化的骨祖细胞，因此需在HO始动因子开始发挥作用的72小时内进行，甚或更早。
目前异位骨化预防的研究主要集中于两个领域：髋臼骨折和肘关节脱位及骨折。髋臼手术后异位骨化的发生率报道高达90%，Brooker分级III及或IV的HO比例从19-38%不等。目前已知的HO的高危因素包括扩大入路或后入路髋臼骨折手术。吲哚美辛作为预防HO的措施目前应用已经较为广泛，文献报道其可以有效地减少术后HO的发生率至8.9%-18%。目前有已有个别研究表明在全髋置换术后使用短时间（20天）的COX-2抑制剂和使用6周吲哚美辛预防HO的效果相当，但目前在髋臼骨折的预防中尚缺乏足够的研究证据。但吲哚美辛在临床中应用存在较多问题：第一，吲哚美辛的胃肠道反应发生率较高，患者的依从性较差；第二，目前已有两个随机研究的结果表明吲哚美辛的预防HO发生的效果上和无预防组没有显著差别；最后，Burd等人报道使用吲哚美辛作为预防HO药物的患者其长骨骨折不愈合的发生率要高于放射治疗组或对照组（26% VS 7%，p=0.004），这也为骨科创伤患者的HO预防提出了挑战。
放疗是指在术后72小时内单次应用700-800 cGy剂量的放射线进行照射，目前已有随机研究证据表明其临床疗效和吲哚美辛治疗组的预防效果相当。放疗被认为可以将HO的发生率降低至4-9%。尽管放疗和吲哚美辛治疗相比可以降低长骨骨折部位的骨不愈合发生率，但其治疗成本较高，放射学治疗同时还可能增加患者罹患放射线诱导肉瘤的可能性（尽管目前并没有相关的临床报道）；同时放疗还可能对患者的手术切口部位愈合产生影响。
Blokhuis和Frolke等对放疗和吲哚美辛预防HO的效果进行了一项系统分析，发现吲哚美辛药物预防组的总体HO发病率为8.9%，放疗组的总体发病率为8.3%，组间比较有显著差异（p=0.034），但因为两者发病率相接近，在临床上很难说明哪个预防效果更佳。根据目前已经存在的研究证据，我们在临床中通常使用吲哚美辛作为髋臼骨折后入路和扩大入路的术后HO的预防用药。对某些不能耐受NSAIDs药物或者是存在骨折不愈合高危因素的患者，在放射线治疗时间窗内进行放疗。远期需要对选择性COX-2抑制剂的治疗效果进行有效的评估。肱骨远端骨折切开复位内固定术后的HO发病率报道在0-21%之间，一项对239例患者荟萃分析认为HO的总体发病率在8.6%。而肘关节部位脱位或骨折行切开复位内固定的HO发病率从5.5%-18.8%不等。
中枢神经系统损伤，延迟手术介入，重复手术等因素可能会增加HO发生率。而在这类患者中使用NSAIDs类药物目前存在争议，并没有大样本随机前瞻性试验证实吲哚美辛在这类患者中的预防效果。目前该领域已知唯一一项研究报道是由Hamid等发表，他们对48例肱骨远端骨折或肘关节骨折脱位的行切开复位内固定术后的患者使用术后放疗或无处理，但该实验因为治疗组患者较高比例的骨折不愈合发生率（38%，8/21，对照组4%，1/24）而被迫中途停止，在已经完成治疗的患者中发现组间比较HO发生率无明显差异。目前并没有相关高级别的研究证据支持吲哚美辛在这类患者中的临床应用。然而根据目前已存在的临床研究报告，我们还是可以得出以下这些结论：第一，骨折不愈合是放射线治疗的一个禁忌征；第二，目前并没有证据支持对高风险患者可以采用有效的HO的预防措施，但我们认为对这些患者可以考虑选择使用NSAIDs药物进行预防。
骨科创伤患者异位骨化的治疗
异位骨化的治疗指征有很多，包括：创伤部位的运动范围受限，疼痛，神经卡压，皮肤溃疡，假体部位不匹配等。异位骨化的早期治疗包括：寻找其他可能引发疼痛的因素，如感染，骨折不愈合，创伤后骨关节炎，神经瘤，复杂区域疼痛综合症，内部排列不匹配；除外其他原因后可以采取理疗或者服用NSAIDs类药物。在这个阶段，使用NSAIDs药物的主要目的在于减少炎症反应及疼痛，而非预防或者减少异位骨化的形成。若患者上述治疗无法奏效，存在持续的HO系统症状，可以进行手术切除，术后可以采取预防措施减少HO的再发生率。
通常手术治疗异位骨化需要待血液中碱性磷酸酶水平降低，同时异位骨化部位的骨在放射学及骨扫描上显示成熟后才可以进行。然而，上述治疗方法是临床医生的长期经验总结，近期已有研究证据表明，在HO发生早期即进行手术切除+二期预防措施是一个安全的，并且有较多好处，包括手术更容易，可以进行更加有效的康复锻炼，改善关节周围软骨功能等。术前三维CT扫描可以为手术的策略制定及邻近结构的术中识别提供参考（图1）。大部分临床医生目前均采用异位骨切除后进行单剂量的放射线治疗，以降低异位骨化的再发生率，也有部分临床医生在术后使用NSAIDs类药物作为预防用药。值得欣慰的是，在手术切除异位骨化部位的异位骨后进行异位骨化的预防时无需再考虑骨折不愈合问题。目前文献报道显示髋关节，膝关节，肘关节部位的异位骨化病灶切除后进行二次预防可以有效的改善围手术期疼痛和关节运动度等指标。
图1：29岁男性患者，颅脑损伤，硬膜外血肿，行开颅血肿清除术，持续昏迷，ICU重症监护治疗，髋关节部位出现异位骨化，严重限制患者患肢运动，该三维CT显示患者髋关节前方异位骨化分期为Brooker IV期。
鉴于目前的研究存在着误差，我们只对那些骨折愈合良好，术后康复功能锻炼顺利的患者进行异位骨化手术治疗。在进行手术治疗前，我们通常对异位骨化部位进行三维CT扫描重建以利术中辨别相关结构。手术治疗原则：充分的软组织暴露，对神经血管结构进行仔细的辨认，并在手术区域进行仔细的止血。二次预防异位骨化形成的措施包括：单剂量术后放疗，及较少采用的NSAIDs类药物预防。这类预防措施可以有效的减少术后患者HO的再发生率，改善患者的关节功能。
图2：图1中同一位患者，采用改良smith-petersen入路进行异位骨化切除，同时辅以术后24小时内放疗，图2-a，b分别显示患者术前术后髋关节活动度，图2-c显示取出的异位骨化骨碎块。
爆炸性损伤和HO
随着美军在伊拉克和阿富汗战争进展，关于爆炸性损伤后患者AO的问题研究已经有较多报道，这也为临床科学家对HO的形成的认识提供了一个途径。现代战争的特点导致高能量肢体创伤的患者增多，相对而言，HO的发生率也逐渐升高。Potter等报道临床上可检测到高能量损伤或战争相关的肢体截肢术后病人的HO发病率约在63%左右。高能量爆炸伤盒截肢等被认为是HO发展的一个较为重要的高危因素。Forsberg及Potter等报道在战争创伤患者的HO发病率月64.6%，远高于城市内车祸伤等骨科创伤患者。他们发现这类患者HO的危险因素包括：TBI，年龄小于30岁，截肢，多发性肢体村上，ISS评分大于16分等。
对爆炸性损伤患者的研究为HO发病机制的认识提供了一个良好的途径。在这些创伤患者中发现较多可以预测HO形成的表面分子如血清中的IL-6,IL-10,MCP-1，创伤部位的MIP-1a等。研究表明战争创伤相关的软组织较普通软组织包含更多的结缔组织祖细胞。此外，从随后发展出现HO的战争创伤相关的患者中搜集到得标本发现骨生成骨祖细胞及多骨形成基因水平等较未发展出HO的患者有所上调。
中枢神经损伤和HO
目前关于中枢神经系统对HO形成的影响（神经源性HO）仍存在较多疑问。对部分患者，出现头颅（TBI）或脊髓损伤（SCI）而不合并明显肢体创伤时也可能出现关节部位的异位骨化，而当中枢神经系统损伤合并肢体损伤时，HO发生的可能性更高，可能和中枢更多的机械通气/昏迷，肌肉痉挛，男性，年龄小于30岁等因素可能对HO的发展产生一定影响。目前通常假设：神经源性的HO是由神经-骨信号直接作用于骨代谢而形成的一种疾病状况，更具体的说是直接作用于骨祖细胞的分化，作用的细胞信号因子包括：leptin，Glutamate，Calcitonin基因相关蛋白，p物质，肠内血管活性肽，Catecholamines等。目前已有研究显示神经源性的HO发展主要是因为中枢神经信号抑制减弱，而局部刺激增强从而导致非骨骼部位出现成骨细胞的分化和形成。
临床上SCI和TBI的患者其HO的表现不同。首先，两组患者的HO发生率不同，SCI患者约40-50%，而TBI患者约10-20%；其次，两者影响的关节部位不同，SCI主要影响髋关节；而TBI累及的关节包括髋关节，肘关节，肩关节，通畅其累及的关节部位较SCI多；最后，有研究报道继发于SCI的HO对NSAIDs及二磷酸盐的治疗药物反应性较TBI好，而大部分TBI患者的HO都需要接受手术治疗。这些研究结论提示TBI和SCI在发病特点上存在着较大差异，因此其预防和治疗策略应当不同。
结论
目前临床上对HO预防和治疗需要权衡HO预防和骨折愈合之间的平衡性。本文所纳入的参考文献来自于不同研究领域，可以帮助我们更好的理解HO的病理生理学，同时对不同人群制定合理的HO预防和治疗策略。今后的研究的主要方向是进一步明确异位骨化的病因，并根据病因等开发新型的预防和治疗药物，以改善骨科大创伤术后患者的功能预后。
