维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南:维生素 D 与骨骼健康

2016-12-12 08:10 来源:中国骨质疏松杂志 作者:中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会
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前言

人们对维生素 D 的重要性产生了越来越大的兴趣。维生素 D 不仅在维护骨骼健康中起作用,而且在非骨骼疾病中起潜在作用,如自体免疫疾病、癌症、心理健康问题和心血管疾病等。虽然目前还没有对维生素 D 缺乏症(Vitamin D deficiency)的标准达成共识,但维生素 D 缺乏症在中国很常见,特别是在老年人中。由于意识到维生素 D 缺乏可能会使骨质疏松症进展、跌倒和骨折,导致检测血清 25-羟维生素 D(25OHD)的需求日益增加;同时,由于缺乏 25OHD 检查的适应症、结果解释、以及维生素 D 缺乏症治疗的全国性指南,导致了医生和病人产生了混淆观点,并且,国外也出现了一些不同标准和实践方案。

鉴于此,中国老年学学会骨质疏松委员会组织相关人员制定了《维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南》。该指南适用于成年人骨骼疾病,或有骨病风险患者的维生素 D 缺乏症管理,但不针对儿童期、妊娠期、以及患有严重或终末期慢性肾脏病(4~5 期)的人群。

该指南由国内相关领域的专家共同合作完成。主要证据来源于美国医学研究院( Institute of Medicine(IOM),Washington,DC,USA)报告、内分泌学会(Endocrine Society,Washington,D.C.,USA)指南,英国骨质疏松学会(National Osteoporosis Society,Bath,England)指南,以及国内相关文献。本学会得到英国骨质疏松学会的许可,参考英国指南制定中国人群维生素 D 相关指导意见。需特别强调:在没有确凿证据,特别是国内相关研究还亟须深入的情况下,专家们借鉴国外资料,并基于个人观点和经验而达成共识。

可以预料,随着更多研究的深入,本指南将在未来重新审定。同时,该临床指南旨在指导成年人骨骼健康管理,而不是为了影响公共卫生政策。关于中国营养学会 2013 版《中国居民膳食营养素参考摄入量(DRIs)》,已经颁布。本指南同时也附录了相关学会的维生素 D 膳食营养参考值。

术语和缩写

表 1 为术语和缩写
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转换系数:10 μg(微克)维生素 D = 400 IU 维生素 D ;2.5 nmol/L 血清 25OHD = 1 ng/mL 血清 25OHD

主要建议

1. 建议中国健康执业人员与美国医学研究院、英国骨质疏松学会和澳大利亚骨矿学会等同道持相同观点:

(1)血清 25OHD < 30 nmol/L(2.5 nmol/L = 1 ng/mL),为维生素 D 缺乏(Vitamin D deficiency);

(2)血清 25OHD 30~49.9 nmol/L,在一些人群中为维生素 D 不足(Vitamin D inadequacy or insufficiency);

(3)血清 25OHD ≥ 50 nmol/L,在几乎所有人群中为维生素 D 充足。

需说明:由于在临床中对于普通个体的维生素 D 实际需求量并不清楚,为了保证个体的维生素 D 状况足够或潜在益处,医生也可建议使个体的维生素 D 达「适宜」状态,血清 25OHD 可能需 50~75 nmol/L 或更高。

2. 检测血清 25OHD 是评价维生素 D 状态的最好方法。当有临床证据怀疑患者有维生素 D 缺乏症时,就应该进行 25OHD 检测。血钙、甲状旁腺素和碱性磷酸酶异常时,通常在维生素 D 缺乏症的后期才表现出来。

3. 推荐进行血清 25OHD 检测的对象:

(1)通过维生素 D 治疗可能改善病情的骨病患者;

(2)在特殊治疗之前,需矫正维生素 D 缺乏的骨病患者;

(3)由于维生素 D 缺乏导致肌肉骨骼症状的患者。

4. 骨质疏松症或脆性骨折患者,可能在同时补充维生素 D 和口服抗骨吸收药物治疗,对其进行常规维生素 D 检测可能没有必要。

5. 根据血清 25OHD 值,结合临床高危因素,决定个体是否需维生素 D 治疗。口服维生素 D3 是维生素 D 缺乏症的首选治疗方法。

6. 维生素 D 缺乏症治疗,应该根据患者特征、病情状况,同时结合维生素 D 制剂和剂型、维生素 D 检测、以及季节等因素,综合考虑治疗方案。

7. 当需要快速矫正维生素 D 缺乏,如患者有疾病症状、或准备开始高效抗吸收药物治疗(唑来膦酸 Zoledronate 或狄诺塞麦 Denosumab),推荐的治疗方案是在固定负荷剂量的基础上,随后规则维持治疗。

(1)负荷量方案:维生素 D 总量 30 万 IU;可以每周分开给予,或在 6~10 周内每日给予。

(2)维持治疗方案:维生素 D 剂量 800~2000 IU/日(偶尔可达到 4000 IU/日);每天给予,或较高剂量间歇给予。

8. 当维生素 D 缺乏的矫正非紧迫时,或当补充维生素 D 同时口服抗骨吸收药物,或许可以进行维持治疗方案,而无需使用负荷剂量。

9. 维生素 D 负荷量补足后 1 个月,或开始维生素 D 补充后,原发性甲状旁腺功能亢进症显露,此时需检测校正血清钙。

10. —般不需常规监测血清 25OHD,但某些情况需进行维生素 D 检测,包括患者有维生素 D 缺乏症状、吸收不良、怀疑用药效果不佳等。

11. 皮肤日光曝露是人类天然预备的最有效维生素 D 来源;日光照射皮肤合成维生素 D 量受多因素影响,如曝露时间、曝露时间长短和面积、季节、纬度、年龄、性别、皮肤颜色等。

12. 如果个体很少曝露日光,应该从食物和添加剂中获得足量维生素 D,进行维生素 D 添加补充。65 岁及以上老年人的维生素 D 推荐摄入量为 600 IU/日;维生素 D 缺乏症高危人群可能需更高剂量。

维生素 D 在骨骼健康中的作用

维生素 D 对肌肉骨骼健康至关重要,因为它促进肠道钙磷吸收,并在肌肉功能中起重要作用。 维生素 D 缺乏症的主要表现在成人为软骨病,在儿童为佝偻病;不严重的维生素 D 缺乏症,称为维生素 D 不足,可能会导致中老年继发性甲状旁腺功能亢进症、骨质流失、肌肉无力、跌倒和脆性骨折。

1. 维生素 D 和甲状旁腺激素

目前评估维生素 D 状态的最佳方法为检测血清 25OHD。由于血清 25OHD 与甲状旁腺激素(PTH)之间呈负相关关系,血清 25OHD 低于阈值时导致甲状旁腺激素高于正常范围,此阈值作为定义维生素 D 不足的生化标准。然而,血清 25OHD 和 PTH 之间的负相关关系可能受一些因素影响,包括年龄、钙摄入量、体力活动、肾功能、种族、镁状态和维生素 D 结合蛋白等。

此外,使用不同试剂检测 25OHD 和 PTH,也可能影响 25OHD 的阈值浓度;在此阈值显示时,也可发生继发性甲状旁腺功能亢进。因此,目前关于维生素 D 缺乏和不足的生化标准还没有明确的共识。

荷兰学者 Lips 分类维生素 D 不足为轻度不足(25OHD 25~50 nmol/L)、中度不足(12.5~25 nmol/L)和重度不足(< 12. 5 nmol/L),此时,PTH 分别增加大约为 < 15%、15%、30% 和 > 30%。相比之下,北美研究提示,最佳血清 25OHD 浓度可能需高达 80~100 nmol/L。一些组织和机构也认为,维生素 D 不足时,25OHD < 75 nmol/L,包括北美内分泌学会(Endocrine Society,Washington,D. C.,USA)、国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation, Nyon,Switzerland)、美国骨质疏松症基金会(Nationa/Osteoporosis Foundation,Washington,D.C.,USA)、加拿大骨质疏松委员会(Osteoporosis Canada)等。

美国医学研究院调查了维生素 D 状况与骨骼健康间的关系,提出了《钙和维生素 D 的膳食参考摄入量》报告。该报告使用证据来源于由美国卫生保健研究和质量机构(AHRQ)委托渥太华大学和塔夫茨大学循证实践中心完成的两个文献系统评估。其研究探讨血清 25OHD 和骨骼健康相关指标间关系,包括 PTH、钙吸收、钙平衡、骨矿物密度(BMD)、骨折风险和佝偻病/骨软化等,以及维生素 D 状态和生理表现之间的关系,包括跌倒等。

根据相关结果,美国医学研究院强调:在不同的血清 25OHD 浓度阈值,PTH 可达到一个平台,而此 25OHD 阈值变化范围从< 30 nmol/L 到 100~125 nmol/L;同时也指出:对于大多数人,血清 25OHD 浓度介于 30~49.9 nmol/L 时,可以有足够的钙吸收。

2. 维生素 D 和骨密度

AHRQ 渥太华组发现充足证据支持血清 25OHD 与 BMD 变化有关。血清 25OHD 低于一定水平时,髋部骨质流失增加,但此血清 25OHD 浓度变化范围可达到 30~80 nmol/L。然而,美国医学研究院指出:这些观察性研究可能受一些因素影响,包括年龄、膳食钙摄入、生理活动和其他因素等等。 

AHRQ 渥太华组认为佝偻病患者血清 25OHD 浓度几乎都低于 27.5 nmol/L,但其大多数研究分析来源于膳食钙摄入较低的发展中国家。美国医学研究院强调:除非血清 25OHD < 30 nmol/L,不会发生临床表现明显的软骨病。AHRQ 塔夫茨组根据他们的随机对照试验(RCT)得出结论:有很好证据支持维生素 D 和钙剂联合补充可以适度(modest)增加 BMD,但还不清楚维生素 D 单独补充是否有益于 BMD。

3. 维生素 D、跌倒和骨折

根据随机对照试验分析和观察研究,AHRQ 渥太华组报道血清 25OHD 与跌倒或其他生理表现间关系具有不一致性,但整体评价认为二者间还是具有相关性。塔夫茨组进行的一项荟萃分析发现,没有证据表明维生素 D 治疗可以减少或预防老年人跌倒。这与 Bischoff-Ferrari 以前报道荟萃分析结论不一致,美国医学研究院对此局限性也进行讨论。美国医学研究院的最后结论认为:观察研究数据支持个体维生素 D 状况与生理表现间存在联系;随机对照研究提示维生素 D 补充超过 800 IU/日,无论是在补钙或没有补钙情况下,都可能对生理表现有益。

关于补充维生素 D 对骨折效果的随机对照试验,荟萃分析表明:钙和维生素 D 的联合补充,可适度降低髋关节和其它非脊椎骨折的风险,但维生素 D 单独补充没有此效果。AHRQ 塔夫茨组结论认为:维生素 D 和钙剂联合补充,可以降低群居机构老年人的骨折风险;但对社区居住的老年人,其效果不一致。

关于维生素 D 补充对跌倒和骨折效果的随机对照试验,其解释难点在于这些研究的不一致性,涉及到伴随的补钙,维生素 D 剂型、剂量、给药途径和基础水平,以及研究人群等。而且,在多数补充维生素 D 的大型随机对照试验中,往往只测量了部分受试者的血清 25OHD,并采用了不同的检测试剂,这些因素导致难以确定有益于预防跌倒和骨折的合适维生素 D 水平。

4. 中国成年人群的维生素 D 状况分析

中国是一个幅员辽阔的多民族国家,近年来对维生素 D 状况逐渐关注,有不同地区和人群的维生素 D 状况报道(见图 1 和图 2),结果显示很大差异。可以发现,中国人群中维生素 D 缺乏症普遍存在,即使在日光充沛的南方地区也是如此;同时,老年人和孕妇是维生素 D 缺乏症高危人群。如果采用 25OHD < 50 nmol/L(20 ng/mL)定义维生素 D 缺乏症,多数地区报道维生素 D 缺乏症发生率高于 60%;如果采用 25OHD < 75 nmol/L(30 ng/mL)定义维生素 D 缺乏症,则多数地区报道维生素 D 缺乏症发生率高于 90%。

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图 1 为中国不同地区和人群血清 25OHD 平均值分布

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图 2 为中国不同地区成年人维生素 D 缺乏症发生率(%)

注:柱状图中数值为 25OHD 均值 < 20 ng/mL 的发生率,线图中数值为 25OHD 均值 < 30 ng/mL 的发生率

血清维生素 D 的状态受年龄、性别、遗传和种族、肤色、地域、季节、饮食营养、文化背景、生活方式和疾病状况等影响,但与整体人群的健康水平应大致相同。国内朱汉民等用近似正态分布,在秋冬季节对上海就诊人群进行研究,认为选择 37.5~50 nmol/L(15~20 ng/mL)作为是否存在维生素 D 不足的判断指标是适宜的,同时,也认为维生素 D「适宜」状态测定值宜采用 50~75 nmol/L。

关于中国人维生素 D 与 PTH 间变化关系的报道,文献结果不一致。一些研究显示 25OHD 引起 PTH 达到平台的拐点出现在 16 ~20 ng/mL、9.8~15.6 ng/mL 和 30 ng/mL。但是在北京和香港两地的一项关于育龄非妊娠女性研究中,发现维生素 D 缺乏定义为(25OHD < 25 nmol/L)在北京比香港明显(分别为 40%、18% ),PTH 增高症在北京也比香港明显(分别为 24%、2% ); 但是,没有发现 25OHD 阈值时 PTH 平台效应,二者线性负相关。

5. 中国成人维生素 D 参考值的建议

针对中国成人骨骼健康,推荐维生素 D 参考值采用美国健康研究院、英国骨质疏松学会和澳大利亚骨质疏松学会(Osteoporosis Australia)的标准,即 25OHD ≥ 50 nmol/L,可以认为维生素 D 足够;同时,维生素 D「适宜」状态测定值可能需 50~75 nmol/L 或更高。相关依据如下:

(1)目前国内多数文献提示中国成年人的 25OHD < 50 nmol/L;即使在纬度较低和日光照射较为充足的地区,许多人群仍然 25OHD < 50 nmol/L。一些大样本研究显示人群中 25OHD ≥ 75 nmol/L 者不足 5%。我国是一个幅员辽阔的多民族国家,显然,若将维生素 D 不足定值(Threshold,或 Cut-point)设定为 25OHD < 75 nmol/L(30 ng/mL)(北美内分泌学会等推荐),不符合当前我国的实际状况,并可影响相关卫生政策。

(2)美国健康研究院的结论认为: 当个体血清 25OHD 水平在 50 nmol/L 时,可达到 97.5% 人群骨骼健康所需维生素 D 水平;如果个体血清 25OHD ≥ 50 nmol/L,可以认为维生素 D 足够。此结论主要依据白种人骨骼健康研究数据。但是,即使在北美地区不同种族人群维生素 D 水平的比较研究中,也发现白人维生素 D 水平高于其它人种。这提示不同种族间维生素 D 水平在本质上可能存在着生理上差异,不宜将中国人的维生素 D 不足的定值设定为高于白人参考值。

(3)现有研究显示:相对于白人,即使中国人维生素 D 水平和 BMD 相对较低,但是,中国人的骨折发生率低于白人,这说明不同人种间,维生素 D 对骨骼影响和代谢途径可能不同。在不同人种的比较研究中,也发现黑人在不同人种中维生素 D 水平最低,白人维生素 D 水平最高,但是,黑人的 BMD 却在不同人种中处于平均最高水平。类似现象还发现在不同种族间维生素 D 对心脏疾病产生不同的效果。

(4) 尽管国际骨质疏松基金会、美国骨质疏松基金会和北美内分泌学会认为:为了达到维生素 D 的骨骼和非骨骼效应益处,需满足 25OHD ≥ 75 nmol/L,此观点有现有证据支持,并将被进行中的研究结果而不断证明。但是,美国健康研究院认为此结论目前还缺乏令人信服的证据支持,同时,目前英国骨质疏松学会和澳大利亚骨质疏松学会等也不接受此标准。

(5) 国内北京、上海、贵阳等地区大样本研究显示,选择 25OHD 在 50 nmol/L 左右作为是否存在维生素 D 不足的判断指标是适宜的。

(6) 由于维生素 D 水平受多因素影响,并可能存在 25OHD 的检测差异,在推荐比美国健康研究院报告提出的维生素 D 补充剂量和 25OHD 浓度更高时,也并不会产生毒性;同时,日光高曝露人群的旧石器时代模型提示,我们祖先正常的 25OHD 浓度变化在大约 20~70 ng/mL 范围;而且,维生素 D 还存在许多非骨骼效应;因此,许多专家认可血清 25OHD > 30 ng/mL(75molL/)才是合适的。 

另一方面,由于在临床中对于普通个体的维生素 D 实际需求量并不清楚;尽管根据美国健康研究院的观点(25OHD 水平在 50 nmol/L 时,可达到 97.5% 人群骨骼健康所需维生素 D 水平),为了保证个体的维生素 D 状况足够或潜在益处,医生也可建议使个体维持在血清 25OHD > 20 ng/mL 水平。综合上述因素,维生素 D「适宜」状态测定值可能需 50~75 nmol/L 或更高。

总结

根据 AHRQ 渥太华组和 AHRQ 塔夫茨组研究结果,美国医学研究院发布了维生素 D 曝露(通过测量血清 25OHD)与骨骼健康综合结果相互关系的示意图(图 3)。报告还提示:当个体血清 25OHD 水平在 40 nmol/L 时,可达到 50% 人群骨骼健康所需维生素 D 水平;当个体血清 25OHD 水平在 50 nmol/ L 时,可达到 97.5% 人群骨骼健康所需维生素 D 水平。

因此,结论认为:当血清 25OHD < 30 nmol/L 时,存在维生素 D 缺乏风险;当血清 25OHD 在 30~49.9 nmol/L 时,在部分人群可能存在潜在维生素 D 不足的风险。虽然血清 25OHD 在 30~49.9 nmol/L 时,被称为「维生素 D 不足」,这可能会导致误解,因为有 50% 的人群血清 25OHD 在这个范围内时,仍然可以有足够的维生素 D 状态。美国医学研究院还提出:当个体血清 25OHD ≥ 50 nmol/L,实际上已满足维生素 D 骨骼健康需求。

内分泌学会指南定义维生素 D 缺乏症为血清 25OHD < 50 nmol/L;同时主张 25OHD 浓度应超过 75 nmol/L,以便最大限度地发挥维生素 D 对钙、骨骼和肌肉代谢的作用。关于骨骼健康相关的维生素 D 临界值,建议中国人维生素 D 参考值与美国医学研究院、英国骨质疏松学会、澳大利亚骨质疏松学会和骨矿学会等观点相一致:

1. 血清 25OHD < 30 nmol/L,维生素 D 缺乏。

2. 血清 25OHD 30~49.9 nmol/L,在一些人群中为维生素 D 不足。

3. 血清 25OHD ≥ 50 nmol/L,在几乎所有人群中为维生素 D 足够。

4. 由于在临床中对于普通个体的维生素 D 实际需求量并不清楚,为了保证个体的维生素 D 状况足够或潜在益处,医生也可建议使个体的维生素 D 达「适宜」状态,血清 25OHD 可能需 50~75 nmol/L 或更高。

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图 3 为血清 25OHD 与骨骼健康综合结果相互关系(根据英国骨质疏松学会示意图改编)

注:本文由中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会制定,发布于《中国骨质疏松杂志》杂志 2014 年 9 月第 20 卷第 9 期。

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编辑: 孙舒宁

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