下肢骨折不愈合，尤其是胫骨骨折不愈合，极大程度上给患者和社会增加了沉重的经济负担。来自弗罗里达大学的 Anthony Bell 教授等，对股骨和胫骨术后不愈合的危险因素及治疗方式进行了详细阐述。文章近期发表于 The Orthopedic clinics of North America 杂志。
定义
骨折的愈合情况需经过临床和影像学双重标准进行判断。骨折愈合的临床指标为负重时无疼痛感。其影像学指标为有骨愈合的征象和皮质骨的桥接。
胫骨骨折影像学愈合评分系统（RUST）尝试通过观察前后位和侧位 X 光片所呈现的 4 层皮质（前后位片及侧位片），来评估骨折的愈合程度。为了增加观察者内的一致性和精准度，该评分系统又将骨痂分为桥接骨痂和非桥接骨痂（见表 1）。并将骨折愈合定义为至少有 3 个骨皮质出现桥接骨痂。除 RUST 之外，计算机断层扫描（CT）对于判断骨折愈合与否非常有效。
表 1：胫骨骨折的影像学愈合评分
骨折不愈合定义为：无影像学愈合进展 3 个月以上，或自受伤起 9 个月仍未愈合。
发病率
2006 年美国进行了一项回顾性研究，该研究纳入 853 例胫骨干骨折的患者。自外伤后随访 24 个月，骨折不愈合的发生率高达 12%。骨折不愈合的发生大大增加了患者的治疗费用（见表 2）。
表 2：胫骨不愈合增加的治疗费用
分型
其中对两个一级创伤中心的数据库回顾发现：共计 489 名胫骨或股骨骨折的患者中，1/4 患者经历过骨折延迟愈合或不愈合
需结合每个病例的生物学和机械特性来判断其骨折不愈合的分型。其中最重要的生物学特性为是否合并感染。而机械特性则可分为：
1. 肥大型骨不连（表明缺乏稳定性）
2. 萎缩型骨不连（表明骨的生物愈合反应较差）
3. 不完全营养不良型骨不连（介于前两者之间）
骨折不愈合的危险因素
1. 骨折及治疗的相关危险因素
骨折部位切开、严重的开放性损伤、感染均为长管状骨髓内钉术后不愈合的危险因素。
2. 病人相关的危险因素
（1）新陈代谢、内分泌及其他系统性因素
骨代谢的重要性逐渐被认识，并被认为是骨折治疗的一个重要组成部分。德克萨斯州骨科医院的 Brinker 教授及其同事对 37 例骨折不愈合患者的内分泌进行了检查。包括 26 例无明显的手术操作失误的患者，8 例低能量的多发骨折患者和 3 例为无移位的耻骨支和骶骨翼骨折患者。
研究发现：31 例（84%）患者检查后发现有代谢或内分泌异常，65% 的患者被检查出除存在一种以上的内分泌或代谢疾病。被诊断出存在内分泌疾病的患者中，87% 存在维生素 D 缺乏或钙代谢异常，24% 有甲状腺功能紊乱，22% 有生殖激素紊乱，13% 有垂体功能失调，11% 有甲状旁腺功能紊乱。
血清 25-羟维生素 D 不足（<30ng/mL）或者缺乏（<20ng/mL）是骨折不愈合的危险因素，目前虽然动物实验表明补充 Vit D 对于骨折愈合有积极影响，但人体实验研究结果尚存争议。
除此之外，胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、HIV 感染均与骨折不愈合有关联。
（2）烟草
高质量研究的 Meta 分析表明：吸烟可增加所有骨折不愈合的风险，尤其是对于开放性骨折和胫骨骨折。吸烟同样会延长骨折愈合的时间，增加浅表和深部感染的发生率。但尚无研究有效评估，烟民停止吸烟对骨折愈合的影响。
（3）药物（非甾体类抗炎药）
动物实验表明非甾体类抗炎药和骨折不愈合存在关系。但人体研究证据尚不充足。
感染
1. 感染的诊断
对于所有拟行手术治疗的骨不连患者，均需术前进行感染风险的评估。WBC、ESR、CRP 可精确预测感染风险。但术中对骨不连部位进行活检，仍是临床诊断感染的金标准。为增加检出率，可在可疑部位多处进行取材活检。
2. 患者评估
一旦被诊断为骨折不愈合，第一步要做的是评估该病例的复位、固定方式、骨折类型及软组织情况。假如为开放性骨折，应考虑是否清创彻底及软组织的覆盖情况。
第二，要详细询问患者的既往史及用药史。是否存在糖尿病、类风湿性关节炎、HIV、肾病、呼吸系统疾病等慢性疾病。是否服用 NSAIDs 药物，是否抽烟、酗酒。
第三，评估患者血清 Vit D 水平，及甲状腺、甲状旁腺和生殖激素的功能。
第四，评估感染的可能性，包括：白细胞（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）。必要时可术中取骨不连部位的组织，进行菌培养。
总之，对于骨不连的非手术治疗，需多次评估并向患者详细交代病情及治疗方案。不同病例均需个体化治疗。低强度脉冲超声波和特立帕肽可单独使用或辅助外科手术治疗。
3. 感染性骨不连的治疗
感染性骨不连手术治疗时需对骨不连部位进行彻底清创、视情况固定骨折，必要时可进行骨移植。印度新德里大学的 Jain 教授等回顾研究了 42 例长骨骨不连患者，他们认为：对于静止期的感染可行一期清创并植骨，而对于处于感染活动期的患者需行多次清创。骨折断端缺损小于 4 cm 的可行植骨内固定，大于 4 cm 的建议行骨搬移治疗。
4. 植骨：髂骨移植（ICBG）与 扩髓冲洗抽吸系统（RIA）
髂骨移植为较传统的植骨办法。而扩髓冲洗抽吸系统可用于股骨或胫骨骨不连髓内固定的治疗过程中，但可潜在增加供区的骨折率。尤其是对于骨皮质较薄或过度扩髓的患者。
离体组织学研究表明：RIA 和 ICBG 所获取骨组织的成骨细胞和干细胞表达差别不大。但 RIA 供区疼痛问题较 ICBG 轻。
5. 植骨：骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）
虽然 BMP-2 可降低 Gustilo III 型胫骨开放性骨折的骨移植及二次手术率。但其对骨不连的治疗作用并不显著。
治疗
1. 非手术治疗
（1）超声
既往，存在一些较小的关于低强度脉冲超声波（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）的随机对照实验。其中部分研究表明 LIPUS 可缩短胫骨骨折的愈合时间，另一些研究表明其疗效并不确切。
（2）特立帕肽
有随机临床实验表明，特立帕肽（rhPTH 1-34）可显著提高老年女性骨盆骨折的愈合率。首尔大学的 Lee 及其同事报道了 3 例骨不连病例，分别为股骨干骨折髓内钉治疗后不愈合、股骨远端骨折切开复位内固定后不愈合、股骨颈骨折空心螺钉闭合复位后不愈合。此 3 例病例均无感染征象，在应用 PTH 后 3 个月内骨折均顺利愈合。
2. 手术治疗
（1）胫骨干骨折的手术治疗
① 髓内钉动力化
更换髓内钉和髓内钉动力化是两种治疗无菌性胫骨骨不连的常见方法。髓内钉动力化即取出最远端的锁定螺钉，依靠重力对骨折断端进行加压，以刺激骨不连部位。
② 更换髓内钉
更换髓内钉为扩髓并更换更大直径的髓内钉。其中扩髓时形成的骨屑可看作局部骨植入，而更大直径的髓内钉可增加骨折端的稳定性。
虽然动力化和更换髓内钉可有效治疗骨折不愈合，但给予愈合足够时间的等待和耐心也是非常必要的。试验表明，胫骨骨折髓内钉固定后，给予不少于 6 个月的观察期可显著减少不愈合的发生率及二次手术率。
（2）股骨干骨折的手术治疗
股骨干骨折髓内钉固定的骨折愈合率高达 98%～99%。不愈合多出现于开放性骨折或延迟负重的患者。
① 更换髓内钉
更换髓内钉可显著增加股骨骨折断端的愈合率。通常选用较之前直径大 2 mm 的髓内钉。
② 单皮质螺钉钢板结合植骨
对于干骺端部位不愈合的股骨骨折，更换髓内钉则效果较差。来自范德堡大学医学中心的 Hakeos 教授等进行临床研究表明：保留原髓内钉，并辅以单皮质钢板固定，必要时植骨可获得 100% 的愈合率。
③ 非典型股骨骨折和二磷酸盐
骨质疏松曾被认为是骨折延迟愈合和骨不连的危险因素。但最近研究表明，骨质疏松和骨密度降低对骨不连的影响小于年龄和性别。因此，对于年龄较大的患者，骨愈合的能力似乎比骨密度更为重要。
二磷酸盐可通过抑制骨破坏和骨吸收来治疗骨质疏松。然而，它同样可在骨愈合的过程中抑制破骨细胞活动，从而增加骨不连的风险。对于既往使用二磷酸盐的顽固性骨不连患者，可考虑阶段性切除硬化骨。
特立帕肽（PTH）可增加骨转换的发生。动物实验表明：PTH 的应用可帮助骨重建，调节二磷酸盐代谢。
总结
股骨和胫骨骨折的延迟愈合和不愈合越来越常见。作者希望通过以上总结，使骨科医师真正面对该问题时，能更加从容地处理。
