背景
据调查在美国，皮肤软组织损伤约占急诊患者就诊量的12%，即每年约有620万。软组织开放损伤后创面感染仍是急诊外科医生较为关注的一个话题。最近由Singer等完成的一项研究提示重建肢体功能，预防创面感染，获得最好的塑形外观等是目前患者就诊的最主要的需求。
目前创伤外科学界关于肢体软组织损伤时间对软组织感染及创面闭合方式的影响认识尚存在较大争议。已有证据显示彻底细致的创面冲洗（非蒸馏水或普通生理盐水）+清创可以有效地减少感染的几率，但其他相关因素对感染的影响尚不确定，如创面损伤时间窗等。传统观点认为在软组织开放损伤后存在一个清创的“黄金时间窗”，在此时间窗内对创面进行清创处理后可以在一期对创面进行闭合。清创“黄金时间窗”的概念最早由Paul Leopold Friedrich教授于1895年提出，他在研究中发现，在猪皮肤开放伤口内种植细菌，6小时内进行皮肤切除清创，猪无明显死亡；若时间超过6小时进行清创，猪死亡率直线上升。从该研究开始，大部分研究者均同意创面开放损伤到清创闭合的时间窗与感染存在一定关系，但黄金时间窗的确切定义并没有一个统一的结论；教科书上的时间窗定义据损伤的部位，污染的程度等从3小时到24小时不等，但并没有明确的证据支持上述时间点划分。
本研究的目的在于对时间窗进行准确的定义，并回答以下问题：超过黄金时间窗后对创面进行I期闭合处理和单纯清创不I期闭合创面相比是否会显著增加创面的感染风险？
研究纳入的标准
研究的PICO：研究人群（population）为急诊就诊行I期创面清创闭合的患者；比较措施（comparison）为早期清创组VS延迟清创组，鉴于目前对早期和延迟的清创时间定义的标准不统一，在本系统评价中不是简单的设定具体的清创黄金时间窗，而是依据纳入文献所定义的清创时间窗来定义早期和延迟。
研究的事件终点（outcome）为创面感染率（主要终点事件）和创面塑形效果（次要终点事件）。任何符合研究纳入标准的文献，若在研究中出现感染事件都作为有效值进行统计；若创面外观描述有准确的定义，或者使用了标准的评分系统，那么创面外观也作为一个有效的事件纳入统计。研究纳入的文献需符合：前瞻性观察研究或随机对照研究，内容为比较特定时间窗前后清创患者创面感染或创面塑形结果的文献。研究的排除标准为：所有有计划地进行创面延期闭合的研究或者早期清创后创面进行二期延迟闭合的研究；需术中对软组织进行修复，须皮瓣转移，引流，广泛清创，或者清创时已经存在创面严重感染的创口的报道，这些创面较为复杂，需要特别处理，已经超出了急诊室医生清创处置的范畴。
兼顾上述这些纳入标准，本研究所需要解决的问题可以用如下语言进行概括：和早期进行开放创面清创伤口闭合的患者相比，延迟清创，I期创面闭合是否存在更高的感染率？
检索策略
从MEDLINE、EMBASE、Cochrane、EMA（Emergency Medical Abstracts）、急诊医学会议网、Best BETS等数据库及经典医学教科书等资料中检索文献。
两位研究者对纳入的文献资料进行统计分析，按研究设定的纳入标准进行文献资料的纳入和排除，若两位研究者对纳入文献存在争议，则提交至第三个研究者进行判断。若有文献符合研究纳入标准，但没有公开出版发行，则联系文献的作者以获取相关研究数据。
根据检索策略，共检出418篇文献，后据图1所示的文献筛选策略，共获得32篇文献全文，其中28篇进行全文分析被除外，理由包括：和研究的纳入/排除标准相违背；未提供准确的创面感染处理时间点等。剩余4篇研究符合纳入标准。此外有1篇文献研究了开放创面受伤后时间点和感染的关系，但因全文未发表，并且不能通过现有的联系方式联系上作者获得研究数据而不未纳入研究。
对EBM的数据库进行文献检索，未发现符合研究纳入标准的文献，但在后面分析中我们会对EBM上某些观点进行讨论。
图1：文献检索策略
对纳入研究文献的描述
研究纳入文献详见表1。只有2例研究讨论了特定时间窗前后清创I期闭合创面后创口的感染率，其余2例研究报道了创面暴露时间是创面感染的一个独立危险因素。Berk等使用12小时作为清创“黄金时间窗”，而Morgan等报道依据不同时间点进行清创后的感染率：0-4h，4-12h，>12h，本文研究将0-4h和4-12h进行合并，比较<12h和>12小时两组的感染率，Baker、Lanuti及Van等比较了6h内及6h外两组的感染率。3例研究不分受伤部位纳入所有受伤创面，Morgan等只纳入手或前臂的创面。
表1：纳入文献详情
在Morgan的研究中，所有患者均预防性的使用了抗生素，该研究的目的在于探索创口不同的暴露时间窗在静脉滴注长效青霉素联合或不联合5天口服克林霉素治疗后的感染率是否存在差异。Berk等的研究中只对后期随访过程中伴有创口感染的患者进行抗感染治疗，但研究中的相关数据并没有在论文中提及，因此无法准确的评估使用抗生素抗感染治疗患者的数量。在Baker和Lanuti的研究中，只有10%不到的患者接受了预防感染治疗，但论文报告中并未明确提及使用抗生素的具体患者分组。Van的研究则将所有接受抗生素治疗的患者从研究中排除。
Baker和Lanuti，Mrogan，Van等的研究报告的主要观察指标为随访过程中的创面感染，Van等还将创面修复后的外观也纳入了最终观察指标中，其他3个研究均未将创面修复后的外观纳入评价体系中。Berk则将创口感染及创口开裂结合起来，作为创面愈合的一个评价指标，但需要指出的是，该研究中作者并未将创口感染病人数独立列出以至于我们在提取相关资料信息时不能准确地获取原始数据。Baker和Lanuti等对患者创面感染的数据源于患者的自我反馈表或者是患者的家庭医生。
纳入文献的质量评价
研究中使用GRADE标准对纳入文献进行质量评分（表2）。所有纳入研究的文献标准按照研究设计进行限制点及误差性分析。Morgan的研究为随机研究，患者随机的标准不是依据创面暴露时间，而是依据预防使用抗生素的类型等，因此，在我们的研究中，将Morgan的研究划分进入观察性研究中。
高引用频次的Berk研究的失随访率最高，约45%，其次是Morgan研究，Baker和Lanuti的研究没有报道失随访率。Van研究中则将所有失随访的患者排除在外(17/425)。只用1例研究在对患者是否存在创面感染诊断时采用了单人或多人盲法评估。最后，在纳入得各项研究中，大量未纳入计算的混杂因素造成了本研究的巨大偏倚。
依据GRADE标准，我们将本研究评级为高偏倚，低证据强度。
表2：文献质量评估
结果
创面I期闭合后在随访过程中出现的创面感染及创面不完全愈合率（包括创面感染，创面裂开等）在早期及延迟清创组的发生比率如表3所示。感染的发生率从2%-32%不等，如此巨大的发生率差异可能源于各个研究的不同设计标准。
尽管3个研究中创面延迟愈合的感染率军较高，只有1个研究的结果具有统计学差异，创面开放暴露12小时后其感染相对危险度为4.8（95% confidence interval [CI], 1.9– 12.0），伤害所需人数（number-needed to harm,注1）为4（95% CI, 2–13），但该研究中延迟治疗组只纳入19例上肢肢体远端创面的患者，并且对创面感染的定义非常宽松（表1）。Morgan的研究中对三组创面暴露时间（: <4 h, 4–12 h, >12 h）创口的感染率统计分别为5.7% (95% CI, 2.8–11.3), 15.4% (95% CI, 4.3–42.2), and 31.6% (95% CI, 15.4–54.0)，为了便于统计，本研究中将<4 h, 4–12 h组合并成为一组（<12h），和>12h组进行比较（表3）。
Van等研究通过多因数方差分析发现创面暴露时间和感染率之间不存在显著性关系，感染率只和创面的位置有关（下肢有更高的感染率）。
表3：早期VS延迟闭合组创面感染情况比较
证据应用
患者在软组织开放损伤超过6小时或12小时后才到医院急诊室就诊的情况并不少见，鉴于创伤患者清创时存在黄金时间窗，延迟就诊的患者需要急诊创伤科医生仔细评估患者的创面暴露时间以协助判断创面感染的可能性。本EBM提示目前并没有确切的研究证据表明开放软组织损伤的患者存在确切地清创+I期闭合黄金时间窗，在所谓的黄金时间窗外进行清创及I期创面闭合和创面感染的发生并无必然联系。
除本研究纳入的文献外，Quinn等近期在一个急诊创伤外科会议上发表了一项创面感染的观察性研究报告的摘要，我们通过相关途径获取了该报告的详细数据。
在Quinn的研究中报道开放创面在12小时内或12小时后进行清创，创面闭合在感染率上并没有显著差异（感染相对危险度，[RR]: 0.42, 95% CI, 0.1–3.0），略微遗憾的是论文作者并未向我们提供研究的具体方法。因此对该未发表的研究报告不能进行研究质量评估。
通过检索文献资料，我们并未发现存在一个确切的清创黄金时间窗；超过此时间窗，感染概率会呈现直线上升。事实上，近期由Hollander完成的一项对5521例患者创口感染的多因素方差分析研究发现，创面暴露时间和感染率升高并没有显著的关系。鉴于本EBM并不能在创面暴露时间和感染率相关这一问题上提供令人信服的证据，某些其它相关因素在创面感染评估中就显得非常重要了。例如创口部位可能是感染预测的一个较好指标，目前创面位置和感染率的关系已经有相关学者进行了报道，有一篇报道已经纳入本研究中，也有其它类似结论的未纳入本研究的报道。当对创面暴露时间进行控制时，创面位置和感染率呈现显著相关性（头部及颈部的创面感染率显著小于下肢）。Lammer等发展了一种网络决策模型，帮助创伤外科医生评估非复杂创面患者的创面感染率（n=5084）。在本研究中，非感染和感染创面暴露的平均时间分别为4.4h±2.8h，5.7h±4.8h。创面暴露时间和创面位置等7项指标（及21项其它指标）纳入决策模型中。然而这一决策模型较为复杂，在临床工作中可能并没有临床医生的经验来的实用。创面部位和创面暴露时间的相互关系值得进一步研究（注2）。
最后，在开放损伤创面中，临床医生倾向于使用抗生素进行预防感染治疗，而在本研究中纳入所有文献资料并未将抗生素的实用作为一项随机指标，因此可能对感染率的评估产生了一定的偏倚。
I期（早期）闭合or II期（延迟）修复？
上述这些研究结果给我们提出了一个有趣的问题：如果I期闭合开放时间较长的创面并没有所谓的降低感染率的功能，甚至会增加创面感染的几率，那么，早期闭合创面较延迟闭合创面的优势到底在哪里呢？对开放时间较长，超过所谓的清创黄金时间窗的患者，到底哪种治疗方案是更有利的？
在进行检索时并没有发现有文献明确报道简单创面早期闭合和延迟闭合哪个获益更多，目前有的比较I期及II期手术效果的研究大都集中于手术过程。如Van Damme和Timmemans等报道了腹部腹膜损伤后进行I期手术闭合创面后的感染率，并得出了著名的结论：I期创面闭合是一个可行，有效，安全的操作过程，病人因此而能获得较多的收益而并没有什么损失。在传统观点中对倾向感染的创口进行II期手术闭合。因此问题可以总结为对倾向感染的创面，早期闭合较延迟闭合是否会显著增加创面的感染率？
近期一项Cochrane队列研究研究了藏毛窦（pilonidal sinuses）手术治疗后早期和延迟闭合创面对创面愈合过程和感染率的影响。该项研究纳入13例随机对照（非盲）报道（1421例患者），10例报道结论相似，感染率组间比较无显著差异；9例研究报道早期闭合创面愈合更快。只有1例报道了其他的患者预后指标，如患者满意度等，根据该小样本研究报告（n=83），开放愈合的病人满意率较差，还有1例报道对比了两者的治疗费用，早期闭合组花费更少。
初次闭合或延迟初次闭合？
由Henry及Moss等人完成的一项系统评价评估了合并并发症的儿童阑尾炎早期闭合或延迟闭合的结果，共纳入6个研究，无研究提示早期闭合组和延迟闭合组在感染率上有显著差异，但所有研究提示在早期创面闭合组有较低感染概率倾向。早期闭合组感染相对延迟闭合组其相对危险度为0.64 (94% CI, 0.46–0.91)。这一研究结论和普外科的传统观念（有感染倾向的创面开放愈合可以降低术后感染率）相左，该理念是否能运用到ED开放创面中尚不清楚。
至于动物实验结论，Shepard等研究了龋齿动物延迟闭合创面后创面愈合的过程。这些研究提示切口在3-6天进行创面闭合的组织强度和早期闭合的强度相似，研究者认为对延迟修复的患者而言并不存在创面的“延迟相”（lag phase），当创面边缘相互靠近，创面在短时间内即能获得较大的强度。
不足
不同研究间存在较大的研究异质性，不同研究的黄金时间窗定义不同，因此不能进行组间比较。此外这些研究的研究质量并非最佳。
结论
目前已经存在研究并不支持开放创面清创存在黄金时间窗这个结论，也不支持简单创面暴露时间和感染率增加存在相关性。一个可能的结论是时间较长的创面其感染的概率较大，但早期闭合创面是否可以降低感染的发生目前无明确结论。上述问题需要更多相关的临床高质量研究进行明确。
注1：number needed to harm：The number needed to harm (NNH) is an epidemiological measure that indicates how many patients need to be exposed to a risk-factor over a specific period to cause harm in one patient that would not otherwise have been harmed.详见http://en.wikipedia.org/wiki/Number_needed_to_harm
注2：原文：The impact of wound location and its possible interaction with wound age is an area that merits further study.此处的wound age是不是应该是wound infection？
