金属对金属全髋关节假体置换应用于临床以来，不断有报道显示这类假体不良事件发生率非常高。尤其是2010年8月，某大型关节假体产家召回其两种金属对金属髋关节置换系统以来，业内对这一问题给予了前所未有的关注。然而，对于相关不良反应的发生率、影响因素、临床结果如何评估、如何应对，仍缺乏合理的方案。美国FDA于2011年要求生产厂商对其相关产品进行入市后的跟踪研究。但直到现在，大多数研究计划都还未最终设计完成，而且还不清楚是否有研究已经真正启动。此外，研究方法学的限制也使这些研究所得到信息的有用性受到质疑。新英格兰医学杂志20日在线发表了美国学者Rising等的述评，现翻译整理如下：
在美国已有超过500000例患者接受了金属对金属（MOM）全髋关节假体置换，其中大部分手术是在2003年至2010年之间进行的。这些假体是经食品与药品管理局（FDA）按510（k）条款审查后允许进行临床使用的，而按该条款的规定，生产厂商仅需要证明其新产品与已经上市的其它产品基本相似就可以获得许可证。不幸的是，目前有大量令人信服的证据表明，与其它材料制造的髋关节假体相比，MOM假体置入后的失败率非常高。有证据显示一种MOM髋关节假体置入术后6年失败率高达50%。除此之外，还有很多与这类假体相关的问题尚未得到解决，其中包括：血浆金属离子水平与局部和全身性不良反应之间的关系？血浆中金属离子水平与需要行翻修手术之间是否存在一定的关系？不同产品的翻修率以及不良反应发生率存在什么样的差异？患者本身及医疗方面有哪些因素与翻修率以及不良反应发生率有关？
2011年5月6日，FDA针对上述公共健康关注问题作出反应，要求MOM髋关节假体生产厂商对其产品进行入市后的跟踪研究。（按照食品药品和美容产品法案[Food, Drug, and Cosmetic Act，FDCA]，当相关产品存在如果失败可能导致严重的健康问题、或者预计相关产品会大量用于儿童患者、或者相关产品置入体内时间超过1年、或者相关产品是作为维持生命或生活配套用品必须在具有使用资质的机构之外使用等情况时，FDA有权要求产品的生产厂商进行这类研究）FDA要求假体生产厂商研究这类假体置入人体后的不良反应事件的发生情况，并测定术前术后患者体内的钴、铬离子水平。FDA建议进行横断性设计研究，以获得患者从接受手术置入假体开始至术后8年以上的相关数据。同时它建议生产厂商进行失败分析，对那些从参与临床研究的失败患者体内取出的假体以及其它所有通过正当途径可能获得的假体取出物进行评估及检测。
不幸的是，由生产厂商所资助的这类研究所获得的数据，不能被尽快获得从而用于保护公众健康。直到2012年6月18日，FDA才与MOM髋关节假体生产厂商就不到1/4的这类假体的研究方案达成共识。即便如此，其中的大多数研究计划都还未最终设计完成，而且还不清楚是否有研究已经真正启动。除此之外，研究所采用的方法学上的限制也使这些研究所得到信息的有用性受到质疑。这些问题多少反映出美国在对医疗产品入市后的监管方面所遇到的挑战——FDA目前正为这些问题而忧虑，它计划召集医疗设备咨询委员会的骨科和康复器械小组于2012年6月27和28日就MOM髋关节假体进行讨论。
每月更新一次的FDA网站信息显示：在104种MOM髋关节假体中，仅有24种（23%）的生产厂商对FDA的要求作出了积极反应，它们针对相关研究的态度被归类为“即将开展研究”，这也表示FDA已经通过了相关研究计划。其它80种产品归类为“正在制定研究计划”或“研究计划逾期”。（我们排除了那些研究状态标注为“其它”或“中止”的产品，这表示这些产品并未计划进行相关研究——比如说它们根本就从未上市）。
有几个因素可能造成研究启动的延迟：制定出具有充分科学性的研究计划需要耗费较多时间及资源、生产厂商对于可能揭示其产品不良反应的研究缺乏主动性、FDA的审查批准程序会减慢研究完成计划的过程。要想减少研究计划实施的迟缓性，就需要制定出能至少解决上述问题之一的方案来。
但即使这些研究顺利进行了，一些不可避免的的限制也会导致研究不能取得足够多的有用信息。一个显著的缺点是每一个生产厂商都是针对其自身的产品进行独立的研究。不同研究之间的不一致性将难以汇总相关的研究资料并在不同的产品之间进行比较。比如说，不同的研究所采用的疗效指标定义、所收集的患者及产品资料、以及患者术后随访方面的差异均会破坏研究者对不同产品之间差异的理解。与此相似的是，不同的生产厂商可能采用不同的方法、不同的实验室、以及不同的方案测量钴、铬离子的浓度，由此得到不同的结果，从而为研究结果的汇总带来不确定性。
FDCA法案赋予FDA确保“研究计划能收集到有用的资料，能由此找出不能预见的不良反应或其它能保障公众健康的有用信息”的权威；在某些特定情况下，对研究的可比性作出要求可能就属于体现该权威性的东西。考虑到目前有很多关于MOM髋关节假体的研究尚未完成，FDA可能还有机会使这些研究所能提供的有用信息量最大化。
另一个不足之处是现行法律阻止了FDA要求大多数植入性医疗器械进行持续3年以上的相关研究。假设髋关节假体植入体内存在时间超过15年，那么一项仅持续3年的研究就既不能发现所有可能的不良反应，也不能取得FDA对新近进入市场的植入性器械所要求的随访8年的临床资料。
为了提高这类研究的价值，我们建议采用一些关键性的方案：
首先，FDA和生产厂商必须加强合作，以确保研究方案得以完成并尽快开展相关研究工作。如果是生产厂商导致延误，则FDA应该动用其权力范围内的方式——如发出警告信、处以罚款、甚至将相应产品退市——以证明其对相关产品加强监管的承诺，并促使生产厂商积极完成相关研究工作。此外，考虑到目前由FDA所要求进行的此类研究项目明显增多，FDA必须确认有足够的人员参与到每一项研究中，同时相关的研究人员有足够的经验能保证研究以恰当的方法及时进行。
其次，相关的研究方法应该尽可能地具有可比性。FDA应该找到提高多家生产厂商协作以保证能充分汇总分析所有研究结果并在恰当的情况下进行相互比较的方法。通过纳入其它利益相关方，可以部分提高不同研究项目之间的协作程度。一些可能的模式包括：FDA咨询委员会，以及由FDA牵头成立的国际性骨科登记团体的努力。
第三，相关的基础设施需要有所提高。在美国，缺乏完整的国家级医疗器械登记系统、缺少唯一性的器械认定机构、相互之间不能直接交流比较的数据分析评估系统、以及资金不足均阻碍了加强医疗器械产品入市后监管研究的努力。事实上，最早对MOM髋关节假体植入术后高翻修率引起的担忧来自于澳大利亚国家关节登记系统2007年的统计资料，随后英格兰和威尔士国家关节登记系统于2010年的统计数据更进一步证实了上述担忧。如果在美国也有全国范围的基础设施支持的话，这些研究本可以尽快地开展起来的。对基础设施的投资对所有的利益相关者均有好处：生产厂商只需要进行少量花费极高的入市后监管研究就能获得足够的反馈资料来改进其产品；FDA也能有更大的信心保证及时发现那些影响公众健康的不良反应。
当FDA和其它利益相关者还在为这些系统性问题争执不休的时候，有关MOM髋关节假体的问题必将在可预见的将来继续耗费FDA、临床医师、生产厂商以及数以千计受其影响患者的精力。咨询委员会即将进行的会议对FDA来说应该是一个极好的解决相关研究迟迟不能开展的机会。FDA也可以借此机会发出明确的信号：如果生产厂商再不尽快制定相关研究计划并及时开展研究的话，它们就将面临巨额罚款。
Delays and Difficulties in Assessing Metal-on-Metal Hip Implants
