骨质疏松症被称为「沉默的杀手」，是我国重要的公共卫生问题之一。我国现有约 9,000 万骨质疏松患者，占总人数的 7.1%，居世界首位。60 岁以上老年人中，骨质疏松发病率占 56%。随着我国步入快速老龄化阶段，其发病率仍将进一步上升，预计到 2050 年我国骨质疏松患者将增至 2.21 亿 。
当前，我国骨质疏松治疗水平已取得长足发展，但依然存在着低就诊率、低治疗率、治疗依从性差等问题，如何通过早期监测治疗效果，提高患者依从性，从而降低致残致死率仍是临床医生关注的重点。
近年来，骨转换标志物（BTM）在骨质疏松治疗中的重要作用日益凸显。但作为新兴指标，临床医生对如何将 BTM 应用于日常诊疗及其对临床实践的指导意义、患者如何从中获益等问题仍存在许多疑惑。
日前，英国谢菲尔德大学 Mellanby 骨骼研究中心主任 Richard Eastell 教授和中国医科大学附属盛京医院检验科副主任秦晓松教授就如何运用 BTM 和维生素 D 检测优化骨质疏松患者的临床管理进行了深入的交流与探讨。
骨转换标志物早期监测 优化骨质疏松患者临床管理
BTM 是骨组织本身的代谢（分解与合成）产物，可分为骨形成标志物和骨重吸收标志物。众多 BTM 中，国际骨质疏松基金会（IOF）推荐 I 型原胶原氨基端前肽（P1NP）和 I 型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）为敏感性较好的两个用于骨质疏松疗效监测的指标，这项推荐也被纳入《2011 年中国原发性骨质疏松症诊治指南》。
影响 BTM 变异的因素可分为可控因素与不可控因素，前者包括检测时间、进食、日期、季节、月经，可由临床医生控制；不可控因素是 BTM 的重要影响因素，包括性别、生长发育、衰老、妊娠与哺乳、疾病和药物等。在小孩生长发育期，其 BTM 浓度很高，但随着年龄增长 BTM 浓度不断减少，在 30 岁达到最低点。
此外，人体的激素水平和生理条件对 BTM 也有一定影响，女性绝经后 BTM 浓度升高。随访性研究表明，中国人群中，健康年轻女性骨形成标志物 P1NP 的平均值为 40ng/mL，骨吸收标志物β-CTX 平均值为 0.26 ng/mL。所以，骨质疏松患者治疗的重点在于将 BTM 浓度值控制在标准范围内。
在临床方面，数据表明，BTM 高转换率预示着快速的骨丢失，但这种骨丢失只适用于群体而非个人，对临床应用帮助不大。同时，虽然有研究证实骨转换指标是独立于骨密度的骨折风险预测因子，但随访发现 BTM 的预测能力随时间而变小，且由于目前前瞻研究人群数量较少，暂无亚洲数据，不具有国际性，BTM 尚未被纳入 WHO 推荐的骨折风险预测工具（FRAX），在骨质疏松诊断方面作用有限。
而 BTM 确切的功用在于疗效监测，可作为患者抗重吸收治疗或促骨吸收治疗的监测指标，从而增加依从性，评估治疗不应答患者，以及判断骨松治疗失效后的重新治疗时机。
对于抗重吸收治疗，P1NP 可应用于基础诊疗，稳定、无生理变化、不受进食影响。需注意的是，P1NP 指标受糖皮质激素和骨折影响，临床医生需根据 BTM 变化率对疗效进行指导。患者服药后，BTM 下降，β-CTX 或 P1NP 变化率达到 25% 证明治疗有效；，或者β-CTX 或 P1NP 浓度低于正常参考值平均值，则认为骨折风险较低，视为有效。
在监测患者抗重吸收治疗时，β-CTX 和 P1NP 具有不同的特点，可供临床医生针对具体治疗需求进行选择。β-CTX 对阿伦膦酸钠反应很好，在治疗早期最长 8 周内即可见到浓度显著下降，可作为抗重吸收治疗药物疗效监测指标，但采集标本必须空腹抽血。
P1NP 反应时间较长，浓度下降较慢，药物吸收后最长 6 个月 P1NP 值才会下降但优势在于可在一天任何时间抽血检验，样本采集不受限。因此，临床医生需要根据患者实际情况选择 BTM，当条件充分时，可同时检测两种标志物以提高结果的准确性。
在监测促骨形成治疗方面，P1NP 是最好的监测指标，虽然可能会因依从性、药物存储以及导致骨质疏松的其它潜在因素造成治疗应答不显著，但相对于其它 BTM，P1NP 影响因素较少，浓度变化快，在促骨形成治疗监测中表现优秀。
因此，虽然 BTM 存在局限性，不能作为第一诊断标志物和个体化患者诊断依据，但可以早期监测骨质疏松治疗，通过提供早期的证据来评估抗重吸收和合成治疗的效果，确认患者是否对治疗产生应答，通过正反馈，提高患者依从性。
此外，BTM 可以鉴别非连续服药或疗效差的患者，及时调整治疗方案，采取适当措施预防骨折，是对骨质疏松患者临床管理的有效工具。
维生素 D 检测助力骨质疏松临床治疗 检测方法亟需一致性与标准化
近年来研究表明，维生素 D（Vit D）既与众多骨性并发症如佝偻病、骨质疏松、骨软化症等相关，也与肿瘤、癌症、肝脏疾病以及糖尿病等代谢性疾病有着密切关系。
作为一种脂溶性类固醇，Vit D 的基本化学结构是胆固醇，其主要形式包括维生素 D2（钙化醇，Vit D2）和维生素 D3（胆骨化醇，Vit D3）。Vit D 的天然来源主要是阳光暴露内源性生成，而人体内「储存的」Vit D 为血清 25 羟维生素 D（25 (OH)D），在需要时可以被肾脏转化激活为 Vit D 的代谢物——骨化三醇（1,25 (OH)2D）。
目前尚无关于 Vit D 的官方指南，以及被广泛认可的 Vit D 判读标准。通常，临床上以 25(OH)D 的浓度来评判 Vit D 是否充足。全球一般把 Vit D 不足浓度判定为＜30 ng/mL（75 nmol/L），这是基于健康的参考值，是目前要求的临床治疗需达到的最佳浓度。
30ng/ml 的制定基于三大证据——最大 PTH 抑制、最大小肠钙吸收，以及临床随机双盲试验中显示出对骨健康的益处；美国内分泌协会最新《维生素 D 缺乏评估、防治指南》（2011）中推荐以 20 ng/mL（50 nmol/L) 作为判断标准。对比其它实验室指标， 25(OH)D 可在血清中保持稳定，在室内放置 24 小时结果依然准确，37℃ 下可保持稳定一周， 有利于同一份标本在一段时间内进行复测。
针对从 Vit D 检测中受益的高风险人群，专家已达成一致性意见，认为 Vit D 检测应于基线及 3 个月间隔期进行，直至获得理想浓度。建议检测 Vit D 的人群包括：有骨量丢失或高风险的患者，包括骨质疏松、骨软化/佝偻病、骨折等骨骼疾病；内源性 Vit D 生成不足的人群，如长期卧床、日光照射减少或黑皮肤患者；以及 Vit D 代谢不正常的患者。
另外，即使考虑了体重和基础水平矫正因素，患者服用 Vit D 补充剂后，对 25(OH)D 吸收的个体差异仍较大，因此在服用 Vit D 补充剂前后进行检测很有必要。一项入组 60 名年龄 ≥ 65 岁女性的随机双盲对照实验发现，在服用 Vit D 补充剂 6 个月后，仍有 37% 的患者 Vit D 水平不足，因此进行间歇性的 Vit D 检测便于医生指导患者补充调整剂量，增加患者依从性，有效指导临床治疗。
Vit D 检测 25(OH)D 水平的难点在于 Vit D 具有天然疏水性，与维生素 D 结合蛋白（VDBP）紧密结合，从中释放比较困难。25(OH)D 很难 100% 的被提取出来，而且对于不同 VDBP 浓度，各平台的标准化差异、批间差异都很大。对于 Vit D 现在仍未有明确的临床检测要求，很多已发表文章所使用的检测方法存在缺陷。
临床医生应特别重视检测的标准化和一致性，尤其在解读 25(OH)D 检测结果时，需慎重考虑检测方法。
临床上，常用的 Vit D 检测方法主要包括竞争性蛋白结合分析法（CPBA）、放射免疫分析法（RIA）、化学发光法、高效液相色谱法（HPLC）和液相色谱法-质谱联用（LC-MS/MS）等。以上不同检测方法各有优势和不足，其中 HPLC 与 LC-MS/MS 可分别检测 25(OH)D2 和 25(OH)D3，检测结果准确可靠。
当需要精确测定甾体类物质时，最好应用 LC-MS/MS，它也是检验医学溯源联合委员会（JCTLM）认定的 Vit D 溯源标准方法，但仪器昂贵，操作需培训，技术要求高，检测速度不适于临床大批量标本。因此适合医院使用的仍是自动化分析，直接检测，无需预处理，多为化学发光免疫分析法。荷兰第三方研究证实，相较 LC-MS/MS 方法，几种全自动化检测平台中，Elecsys® Vitamin D total 检测结果表现出最小的 VDBP 浓度依赖性差异。
无论从临床还是技术层面评估 Vit D 检测方法，准确性和精密度均是最重要的评估标准，因此要求检测平台可以实现 LC-MS/MS 标准化，具有有效的样本孵育，对体内 VDBP 水平不同的患者都能提供准确结果，拥有高度批间一致性和精密度，以及良好的功能灵敏度，能够正确识别 Vit D 高度缺乏患者，以便辅助临床医生大剂量补充治疗。
一项覆盖了全球 54 家实验室的多中心日常研究，从批内精密度、中间精密度、功能灵敏性、血清-血浆可比性、批间重现性以及与其它 Vit D 检测方法的可比性六大维度进行评估，发现 Elecsys® Vitamin D total 检测显示了优良、稳定的性能，检测范围精密度较高，不同样本种类不同批次可重复性好，检测结果与 LC-MS/MS 具有很好的相关性和一致性，可以有效帮助提高检测 Vit D 充足与否。
Elecsys® Vitamin D total 检测是少数已进行 LC-MS/MS 标准化的检测，可追溯至美国国家标准与技术研究院（NIST）标准参考材料。
