一个60岁的男性患者因骨痛及影像学检查发现有骨破环而来本院肿瘤中心门诊就诊。
患者平素体健，大约2个月前在打喷嚏后出现后背正中剧烈疼痛，随后颈肩部后面出现渐进性疼痛，运动后疼痛加重。物理治疗、按摩治疗、一个疗强的松治疗均不缓解。
大约一个月前，外院胸部CT示胸椎广泛性溶骨性破坏，T5、T7病理性压缩骨折 (Fig. 1)。腰椎MRI脂肪抑制序列成像（STIR）提示广泛破坏，椎体及附件高信号改变(图. 2)。
图1. 胸椎CT扫描。A. 症状出现之前9个月CT矢状面显示胸椎无溶骨性破坏。B. 症状出现前1个月CT表现，T5、T6、T11椎体多个溶骨性破坏，T7椎体出现病理性压缩骨折，高度丢失50%。C.症状出现前一周CT表现，病灶数量及大小增加， T5椎体病理性压缩进展明显，T7椎体成形术后表现。
图2.腰椎MRI扫描。A.症状出现前一月腰椎矢状面STIR像显示多个腰椎椎体及附件异常高信号表现。B.确诊后2个月MRI显示腰椎广泛性高信号影，病灶数量及大小均增加；L1椎体病理性压缩骨折，椎体高度丢失约35%。
骨髓穿刺活检及病理检查提示：轻度三系骨髓造血细胞减少。CD34、 CD117、CD3、 CD20及 CD138免疫过氧化物酶染色以及K链和λ轻链原位杂交没有发现异常的细胞。
骨髓穿刺物检查发现成熟三系造血细胞和散在分布的肥大细胞，包括少量的非典型梭形细胞。流式细胞和细胞遗传学分析显示为正常男性染色体组型，荧光原位杂交（FISH）检测CHIC2缺失与FIP1L1 PDGFRA融合显示为阴性。予以麻醉性镇痛剂治疗，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平为2.9ng/ml。
一周后， CT引导下行髂棘病灶穿刺活检，结果提示骨髓细胞轻度减少，包括梭型细胞在内的CD117 +肥大细胞数轻度增加。遂行T7椎体后凸成形术以缓解疼痛，术中行T7椎体穿刺活检，结果提示坏死、纤维化及骨重塑组织，具有明显的破骨细胞活性。
免疫组织化学分析显示在骨髓纤维化中存在一些CD117 + 肥大细胞，并没有明确合并表达的CD2或CD25细胞，在坏死区发现少数梭型细胞。红细胞压积为37.8%，血沉为74mm/h。白细胞计数和分类计数、血电解质和β2-微球蛋白水平、肝功能试验和血清蛋白电泳的结果、24小时尿组胺水平均正常。
人类免疫缺陷病毒1型和2型抗体检测、荧光原位杂交分析BCR-ABL重排及检测外周血白细胞蛋白质酪氨酸激酶（JAK2）V617F突变和D816V突变也均为阴性。
此次就诊前九天，PET-CT检查提示中轴骨(脊柱)和四肢骨FDG异常浓聚（图3）。
图3.PET-CT扫描。横断面扫描显示，颈椎（A）、胸骨柄及右肩胛骨（B）、胸椎及左侧第8肋（C）、上腰椎（D）、下腰椎及髂骨（E）及右侧坐骨支和右侧股骨头FDG异常摄取。
这次就诊的前一天，患者在在第二所医院进行变态反应和免疫学门诊就诊，物理检查没有发现皮肤荨麻疹、着色性荨麻疹、血管性水肿等表现。回顾前面骨髓穿刺活检、髂骨和椎体穿刺活检结果，可以认为可疑但不能确诊为系统性肥大细胞增多症。第二天，病人在这家医院肿瘤中心就诊。
患者主诉颈部、背部、髋部剧痛，并且近2月以来食欲下降、体重减轻4.5公斤，间歇性轻度胃灼热感，无颜面潮红、心慌、瘙痒、荨麻疹、腹泻。疼痛治疗后出现尿潴留，自述有心理压力和焦虑症状。有带状疱疹史，在患该病的前五年偶尔出现直立性眩晕。
无胃溃疡史、骨折史、过敏性鼻炎、心脏病及手术史。曾服用药物有：阿普唑仑、米尔塔扎平、唑来膦酸（一周前曾给药一次）、芬太尼贴片、氢吗啡酮、坦洛新（针对止痛药后的尿潴留）。
患者无过敏史。已婚，在卫生保健机构工作。吸烟史40包/年，每天半包烟，偶尔饮酒。母亲90多岁，患有老年痴呆症，父亲84岁死于冠心病和前列腺癌；无血液系统恶性肿瘤家族史。
体格检查：患者神志清醒，对答切题，痛苦面容。生命体征及血氧饱和度均正常。中上腹轻微深压痛，无反跳痛，胸椎中段及腰骶部压痛，其余检查正常。
红细胞压积为37.8%，血清乳酸脱氢酶251U/L，球蛋白水平4.4g/L，尿酸水平 3.4mg/L，胰蛋白酶23.2ng/ml，血小板计数、红细胞计数、肝肾功能检查均正常，血液电解质、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、甲状旁腺激素均正常。尿检显示酮体（1+）和微量隐血。
鉴别诊断
在这个案例中所有的讨论都指向诊断这一问题。该患者最显著的临床特征是严重的骨痛和广泛的溶骨性病灶。可以根据疾病的影像学表现进行鉴别诊断，通常，骨骼病变根据影像学表现可分为两种类型，溶骨性病变在影像学上通常有典型的“虫蚀样”表现，是由退变的骨质和未受影响的钙化骨质同时存在而引起。
骨降解过程是破骨细胞介导的，破骨细胞则由白细胞介素-6、白细胞介素-3、白细胞介素-7、RANKL、MIP-1α、PTHrP等因子激活。相反，成骨性病变反映骨形成的增加，而这一过程是由成骨细胞活性介导的。参与这个过程的分子包括内皮素-1、血小板源性生长因子（FDGF）、骨形态发生蛋白、PSA。骨骼病变各种类型的鉴别诊断见表1。
根据该患者在数个月内出现的亚急性骨痛表现，诊断上可以排除先天性因素，而没有发热等感染迹象可以排除骨髓炎可能。没有证据表明创伤或内分泌失调所致的甲状旁腺功能亢进。因此，原发或继发性/转移性肿瘤是最有可能的病因。
原发和转移性骨肿瘤
原发性骨肿瘤，如骨瘤与骨肉瘤，通常有典型的影像学特征，但该患者的影像学上没有这些特征的改变。此外，这类肿瘤通常表现为一个或几个病灶，而不是大量而广泛的病灶。多个广泛的骨性病灶通常提示转移性肿瘤，最常见的转移癌是肺癌、前列腺癌、肾癌和黑色素瘤。
骨转移癌通常具有一定的生物学和影像学特征，前列腺癌、类癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤及髓母细胞瘤常引起成骨性病变，而肾癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤和淋巴瘤主要引起溶骨性病变。许多转移性肿瘤，尤其是肉瘤、乳腺和胃肠道起源的肿瘤，可能同时存在溶骨性和成骨性病变。通常情况下，这些病变可以不同的方式来表现。
在这个病例中，患者出现剧烈疼痛，加上同时出现多个溶骨性病灶，因此提示为恶性病变。根据PET-CT扫描结果，由于没有淋巴结肿大，而且骨髓活检没有发现异常的淋巴样细胞，因此淋巴瘤这一诊断不予考虑（尽管霍奇金淋巴瘤也可能起源于骨组织）。
骨髓遗传学研究发现JAK2 V617F突变、BCR-ABL重排均为阴性，结果显示该疾病与一些骨髓增生性肿瘤相关。由于检查未发现内脏肿块，因此可以排除鉴别诊断中所列出的一些孤立性肿瘤。促甲状腺激素及PSA水平正常，由甲状腺癌或前列腺癌引起的溶骨性破坏的可能性也就大大降低了。
肥大细胞增多症和浆细胞性骨髓瘤
对于该疾病的诊断，需要考虑系统性肥大细胞增多症和浆细胞骨髓瘤/多发性骨髓瘤这两种造血系统起源的肿瘤。系统性肥大细胞增多症是以溶骨性或溶骨性和成骨性病变并存的疾病，伴有皮肤表现与过敏症状。骨髓穿刺活检及骨骼病灶活检均发现一些类胰蛋白酶阳性的CD117 +肥大细胞，这一发现提示可能为肥大细胞增多症。
然而，该患者外周血出现特征性KIT D816V突变，而90%的系统性肥大细胞增多症患者中不会出现这一现象。该类疾病患者血清类胰蛋白酶平均值为67ng/ml，而该患者这一指标仅仅比平均值稍微升高。系统性肥大细胞增多症患者所表现出的特征性皮疹并未在该患者身上出现，也没有过敏症状。
浆细胞骨髓瘤的特征是骨髓中的克隆性浆细胞增加与血清中存在单克隆浆细胞，以及血钙、血液及肾功能检查异常，并伴有骨结构异常，主要表现为溶骨性病变。由于骨髓中没有出现克隆性浆细胞增加以及在血清中没有检测出异常蛋白，因此不可能是多发性骨髓瘤。也可能是一种罕见的非分泌性骨髓瘤，该病表现为溶骨性病变，但没有发现单克隆副蛋白。
此前的两次骨髓穿刺活检并未发现引起患者溶骨性疼痛的具体原因。我们怀疑是原发灶不明的转移性肿瘤，而分泌性骨髓瘤和系统性肥大细胞增多症的可能性极小。因此，为了进一步明确诊断，我们再次进行了骨髓穿刺活检。
Dr. Eyal C. Attar的诊断考虑为不明原发灶的转移性恶性肿瘤。
病理讨论
双侧髂嵴分别进行了骨髓穿刺活检，两侧明显出现一个肿瘤细胞聚集带，骨小梁周围有大量的肿瘤细胞浸润（图4A及图4B）。部分区域的肿瘤细胞具有典型的纺锤型/梭形表现（图4C），其他区域则表现为梭形和上皮样特点。
上皮样肿瘤细胞呈黏液性、短束状(图4D)。梭形细胞和上皮样细胞都具有中度的细胞核多型性。肿瘤基质主要是纤维组织，但可以看到核心区域的浅蓝色粘透明基质。
免疫组织化学染色显示肿瘤细胞血管内皮标记物CD31(图4E)和FLI1(图4F)呈阳性，淋巴管内皮细胞标记物D2-40也呈阳性，散在的肥大细胞CD117染色强阳性。
图4.骨髓穿刺结果。骨髓穿刺标本组织病理学表现（A-D）；免疫组织化学染色显示胞质中CD31(E)阳性，细胞核中FLI1(F)染色呈阳性。
总之，所有这些结果均提示为伴血管内皮分化的上皮样梭形细胞肿瘤。上皮样血管性肿瘤的疾病谱较为广泛，而且在形态学上有一定的重叠。疾病谱的良性一端是上皮样血管瘤，呈分叶状生长，并由毛细血管样小血管构成，没有明显的细胞核多型性。
其恶性一端是上皮样血管肉瘤，其病理特点呈深染色结节状，呈恶性表现的上皮样血管内皮细胞具有明显的有丝分裂现象。在这两种疾病之间是上皮样血管内皮瘤，为一种罕见的低至中度恶性血管肿瘤，特点是为大片的粘透明基质或软骨样基质。上皮样血管内皮瘤肿瘤细胞通常呈条束状，与上皮样血管瘤相比，细胞核具有异形性，但不具有上皮样血管肉瘤细胞一样的多型性。
尽管该患者只具有少量的特征性基质，其整体组织学特征支持上皮样血管内皮瘤这一诊断。遗传学研究表明，60%～100%的上皮样血管内皮瘤患者染色体t（1；3）出现易位。到目前为止，这种易位似乎是上皮样血管内皮瘤的特异性表现。
之前认为与肿瘤的发生有关候选基因WWTR1和CAMTA1 及转录激活因子被认定为一个新融合基因—WWTR1-CAMTA1。t（1；3）（p36.23；q25.1）移位及其相关基因的作用则是刚刚得到明确。WWTR1-CAMTA1基因融合似乎是上皮样血管内皮瘤独有的特点，因而目前认为与该病的发病机制有关。
该患者肿瘤石蜡切片荧光原位杂交（FISH）分析显示t（1；3）易位为阴性，整体结果符合上皮样血管内皮瘤的诊断。虽然上皮样血管内皮瘤最初被认为是来源于手臂和腿部的血管组织发生，但该肿瘤也可发生在肝、肺和骨等器官；而现在认为该肿瘤可以发生在身体的任何部位。
对骨骼是可能发病的唯一位置，有超过一半的血管内皮瘤患者表现为多发性病灶。另外，骨骼也可能是受侵犯的多个器官的一部分。
讨论—上皮样血管内皮瘤的治疗
上皮样血管内皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，在美国每年的发病率不超过300例，大约占所有血管源性肿瘤的1%。在临床上，它被视为一种低到中等恶性程度的血管肉瘤，原因在于，与高度恶性血管肉瘤相比，上皮样血管内皮瘤不太可能发生转移，疾病进展较慢，复发时间间隔较长，生存时间较长，甚至可能不再恶化/进展。然而不幸的是，这种患者在诊断时往往已经出现全身扩散。
在制定上皮样血管内皮瘤的治疗方案时，我们要考虑到病人的身体状况、鉴别诊断/易混淆的疾病、病灶的位置。由于患者影像学检查提示有多处椎体压缩性骨折，因此，在明确诊断之前就要制定初步的治疗方案，包括镇痛治疗、应用双膦酸盐抑制骨溶解治疗、椎体后凸成形术以支撑脊椎的稳定性。
上皮样血管内皮瘤较为罕见，因此在我们选择系统治疗时不能依靠随机临床试验进行指导，相反是建立在对以往病例及小的临床试验的回顾性分析的基础上，以此来确定文献中的一些生物学活性的证据，并作为指导。
因为上皮样血管内皮瘤变是一种血管源性肿瘤，针对这种疾病的靶血管生成治疗被认为是非常有前景的。众所周知，上皮样血管内皮瘤表达血管内皮细胞生长因子（VEGF）亚型的各种配体和受体。已经发表的一些个案报告显示，VEGF抑制剂--贝伐单抗有一定临床效益。
贝伐单抗2期临床研究显示，7例转移性上皮样血管内皮瘤患者中，有2例患者肿瘤缩小。其他抗血管生成药物单独使用时也有一定的效果，这些药物包括sunitinib（舒尼替尼）、thalidomide(沙利度胺)、lenalidomide(来那度胺)、和 interferon-α（干扰素-α）。
除了抗血管生成治疗，标准化疗方案已有报导有效。化疗药物包括吉西他滨、卡铂—依托泊甙、阿霉素脂质体。虽然紫杉烷类化合物在治疗血管肉瘤方面效果明显，但他们在治疗上皮样血管内皮瘤方面还没有显示出明显效果。
在进行诊断性骨髓穿刺活检后，该病人出现严重的疼痛，这使得系统性治疗已不大可能。因此，在咨询放射肿瘤学专家后，建议对症状最严重的部位采用放射治疗。
骨转移癌疼痛的处理
对脊柱转移癌疼痛的处理，首先最重要的一步是明确引起疼痛的原因。骨转移癌引起背部疼痛的常见原因包括脊柱机械不稳定、肿瘤相关性炎症、神经根受累，或这些原因的综合作用。在开始疼痛治疗前，必须排除需要紧急手术干预的脊髓压迫症。
机械不稳定最常见的原因是椎体骨折，通常与病变的位置有关，急性发病，而且对糖皮质激素治疗反应迟钝。本例患者就是在打喷嚏后出现背部剧烈疼痛，脊柱机械性不稳是重要原因，而CT和MRI证实了系T7椎体压缩骨折。恢复脊柱稳定性的治疗方法有多种，根据该患者的情况，经皮椎体加固术是疾病早期较为恰当的治疗策略。
诸如椎体成形术、椎体后凸成形术等加固法是一种微创治疗方法，是在影像引导下将骨水泥（如甲基丙烯酸甲酯）经皮注入病变的椎体内。随机试验结果显示，对于骨质疏松性骨折患者而言，椎体加固术并没有任何优势。
然而对于肿瘤相关的椎体骨折，椎体加固能够迅速缓解患者的疼痛症状。椎体加固的禁忌症包括椎体严重压缩或不稳、硬膜外侵犯、椎体后壁骨皮质破坏不完整。对于这些病例，姑息性切除或整块切除同时进行稳定性重建是更为合适的方法。
由肿瘤相关性炎症引起的疼痛往往比较顽固，多为亚急性或慢性起病，糖皮质激素治疗有效。如果该患者经皮椎体成形术后疼痛复发，假如有生物学因素存在，那么必须专门针对肿瘤进行治疗才能有效缓解疼痛。全身治疗可以缓解癌性疼痛，尤其是对于比较敏感的肿瘤类型。
放射治疗是一种常用的姑息性治疗策略，对于因肿瘤相关性炎症引起疼痛的患者而言，该方法能够使50%到80%的患者疼痛有效缓解，20%-40%的患者可达到完全缓解。往往在放疗结束后几周疼痛才会缓解，而且疼痛缓解的可能性及缓解程度取决于肿瘤的组织学类型。
为缓解骨转移疼痛而进行放疗时，放疗剂量和次数存在较大差异。多个随机对照试验中，对于非复杂性骨转移癌而言，放疗剂量8Gy单次应用与分多次分割应用相比，二者在缓解疼痛的作用上并无显著差异。
对患者而言，一次8Gy更加方便而且成本效益比更有优势，但再次治疗的发生率也更高，也许是因为临床医师更愿意让接受单次8Gy放疗的患者再次进行放疗。骨转移癌的放疗是根据临床二维影像或CT三维成像而进行定位的，采用何种方法则是根据肿瘤的复杂程度确定的。
该患者T6-T8水平接受了10次总剂量为30Gy的放疗，右髋部接受14次总剂量为35Gy的放疗，所有放疗均是在CT三维成像辅助下进行的。放疗后患者疼痛明显缓解，所需口服止痛药剂量也相应减少。
该患者完成了脊柱的姑息性放疗后开始贝伐单抗治疗，一旦放疗结束，患者接受了卡铂、紫杉醇和贝伐单抗组合的化疗，这是一种针对转移性非小细胞肺癌的一种常用化疗方案。化疗后患者临床症状获得了短暂的改善，口服止痛药剂量也减少了，日常活动量增加，能够从事正常的日常生活，并与家人一起享受家庭时光。
确诊后2个月进行随访，腰椎MRI检查发现肿瘤病灶变大、病灶数量增加，其中包括L1椎体出现新的病理性压缩骨折。
不幸的是，因为在随访中发现肿瘤有进展，并出现多发病理性骨折，其中包括右髋臼和腰椎骨折，所以病人需要住院接受进一步的疼痛治疗和姑息放射治疗。出院后不久，患者就因为气短和咯血再次入院，胸片检查提示重度肺炎。虽然开始就使用了大剂量的糖皮质激素，但由于患有暴发性伪膜性结肠炎，患者在经过短暂的通气支持治疗后死亡。
专家讨论
Dr. Nancy Lee Harris (Pathology)：你认为该肿瘤的原发部位在哪里？
Dr. Choy：该肿瘤最可能起源于骨组织的血管；脊椎或肋骨病灶是最可能的原发部位，并转移到其他部位的骨组织。
Dr. Harris：上皮样血管内皮瘤通常会在原发组织内转移吗？耐人寻味的是，该类肿瘤只侵犯骨骼。
Dr. Choy：我认为该患者骨肿瘤的定位很特殊。对于此类病例，大多数情况下肿瘤会转移到肺部。但这种肿瘤具有趋骨性特点，这是肿瘤的生物学表现的一个方面，而这一点目前还没有完全弄明白。
Dr. Bruce A. Chabner (Medical Oncology)：令人沮丧的是，肉瘤缺少明确的驱动突变，如在上皮性肿瘤存在BRAF或EGFR突变，他们可以作为治疗的靶点。我们需要了解的是肉瘤的生物学行为是什么以及发展什么样的靶向治疗方法？
Dr. Choy：约三分之一的软组织肉瘤和一些骨肉瘤存在特定的染色体易位，这表明由此产生的融合蛋白可以作为一个治疗靶点。上皮样血管内皮瘤的易位染色体1和3给了我们一个关于肿瘤的生物学特点的提示，依此可以获得一些治疗策略。虽然我们还不知到如何抑制转录因子，但是一些研究团队正在研究这个问题。
Dr. Harris：考虑到该类肿瘤临床上呈侵袭性发展，为什么不是一例上皮样血管肉瘤？
Dr. Kerr：在上皮样血管性肿瘤谱中，这类肿瘤在病理学上可能介于上皮样血管内皮瘤和上皮样血管肉瘤两者之间。组织学上，上皮样血管肉瘤当然是主要的鉴别诊断。
我们认为，从肿瘤的细胞学特点来看，其恶性表现尚不足以诊断为上皮样血管肉瘤。总体来讲，肿瘤的组织学特点更符合上皮样血管内皮瘤。绝大多数上皮样血管内皮瘤临床进程较为缓慢，但据估计大约15%的上皮样血管内皮瘤患者死于疾病本身，因此，考虑到该患者侵袭性临床特点，并不需要考虑诊断为血管肉瘤。
最后诊断
上皮样血管内皮瘤。
