扑热息痛是首选的口服镇痛剂，如果有效，应成为优先选用的长期口服镇痛剂。
扑热息痛经常被用来缓解轻度至中度的疼痛。在已出版的指南(ACR,RCP,EULAR)中也被推荐作为治疗膝部骨关节炎的初期口服镇痛剂。然而，只有很少的研究直接评估了扑热息痛在治疗膝部骨关节炎中的功效性。而这些研究都是质量低下或者参与研究的患者数目很少。
一个25名患者参与的6周随机对照试验(QS21)显示，使用扑热息痛与安慰剂相比，在静息状态下疼痛有了显著地缓解。1个4周的随机对照试验显示，以4g/天的剂量服用扑热息痛与以最高2400mg/天的剂量服用布洛芬的功效相同(QS26)。对这些数据的重新分析显示，扑热息痛和布洛芬对于严重的膝部疼痛缓解功效相等(QS17)。
另一个随机对照试验则显示，扑热息痛可以在最高2600mg/天的剂量下连续使用两年而不出现明显的副作用；它还显示扑热息痛的功效与750mg/天的剂量下使用萘普生的功效相似。它的作者建议这两种药物对于骨关节炎的效果都不理想。
论证功效的问题在于，大多数随机对照试验都将扑热息痛作为逃离镇痛剂，将单一治疗试验转换成了部分辅助研究。包括老年人在内的人群使用扑热息痛很少出现药物相互作物或者常见的禁忌症。
概括来说，有证据(1B)显示使用扑热息痛治疗膝部骨关节炎是有效的，并且在很多患者中它的效果在短期内可以媲美萘普生。还有证据(1B)显示扑热息痛长期使用的安全性。显然，这种安全有效的药物应在膝部骨关节炎的早起管理中被使用，如果有效，应成为长期疼痛控制的一部分。
近来不断有关于扑热息痛对于胃肠道安全性影响的质疑，尤其是将其与NSAIDs比较时。一个近期的社评讨论了这个问题，并引用相关文献。它总结道，现有的临床证据支持在总体上扑热息痛对于胃肠道安全性的影响要小于非选择性NSAIDs。
外用药物(NSAID,辣椒素)拥有临床功效同时也是安全的。
外用药物是很常用的，也能很好的能被患者耐受。有2项随机对照试验，在70和155名患者中分别使用外用双氯芬酸钠和安慰剂作为比较，结果显示使用双氯芬酸钠对缓解疼痛有显著地效果(QS24,22)。
有趣的是，在2项分别有290,237名患者参与，将依尔替酸与安慰剂进行比较的随机对照试验中，只有在严重膝部关节炎患者中疼痛得到了明显的缓解(QS26,25)。将外用双氯芬酸钠、酮洛芬、吡罗昔康和口服布洛芬进行比较的研究显示，这些药物在治疗中的功效相同。
外用NSAIDs有良好的安全使用记录。大型的监督试验显示除了局部皮肤反应作为主要副作用外，它的安全性是良好的，另有一项大型病例对照研究显示外用NSAIDs与上胃肠道出血或穿孔没有联系。
外用辣椒素在逐渐在骨关节炎的治疗中被使用。有证据证实它在膝部骨关节炎中的功效，也没有系统性副作用的病例被报道。
有证据能证实外用NSAIDs和辣椒素在膝部骨关节炎治疗中的功效，它们同时也拥有良好的安全记录。
对于扑热息痛无效的患者应考虑使用NSAIDs，对于有显著胃肠道风险的患者，应考虑使用非选择性NSAIDs或者选择性COX-2抑制剂。
有充分的证据显示在一些患者中，NSAIDs比扑热息痛更加有效，这个结论听上去颇具吸引力，但却没有证据基础。不幸的是，没有试验在使用扑热息痛作为入围标准时使用对疼痛缓解失败的例子。
对于使用扑热息痛无效，尤其是有合并滑膜炎的患者，应考虑使用NSAIDs。然而，没有直接的证据可以支持这个观点。无数的研究已经正式口服NSAIDs比安慰剂更加有效，证实了在膝部骨关节炎治疗中NSAIDs的功效。一项检验不同NSAIDs的相关功效的Cochrane研究总结道，尽管在这个领域有大量的文献，其中很多试验都在设计上有缺陷，同时也没有证据能区分传统NSAIDs不用剂量下的功效。
有一种推断认为COX-2抑制剂比传统NSAIDs更有效，尤其在有更高风险出现胃肠道副作用的患者中。比较COX-2抑制剂和安慰剂以及传统NSAIDs的大型研究显示它们之于安慰剂的功效，与传统NSAIDs在缓解疼痛上相似的功效，但在出现穿孔，溃疡和出血方面却有最高50%的减少。
一项持续6周，有600名患者参与的比较塞来昔布，双氯芬酸钠和安慰剂的随机对照试验显示，2种药物之于安慰剂在缓解疼痛上都有显著地效果，但两者之间没有明显差异。使用双氯芬酸钠出现胃肠道副作用的要多于使用塞来昔布的，而且塞来昔布能更好的被耐受。
一项有1003名患者参与，将塞来昔布不同剂量下和萘普生合用与安慰剂进行比较的研究显示，与安慰剂相比不同治疗组之间的功效相同。然而，在这项研究中，出现微小的胃肠道相关副作用的概率和使用传统NSAIDs和塞来昔布的相似，但在使用萘普生组中有一例严重胃肠道出血病例的出现。近来报道显示心肾副作用在使用非选择性NSAIDs和Coxibx中出现的概率相同。
一项包括到2012年7月的文献的Cochrane研究检视了干预由NSAID导致上胃肠道毒性的功效，并总结道各种剂量的米索前列醇都能显著降低内窥镜下溃疡的风险。标准剂量的H-2受体阻滞剂能有效减小十二指肠而非胃部溃疡的风险。双倍剂量的H-2受体阻滞剂和PPI能有效减小十二指肠和胃部溃疡的风险，同时也比米索前列醇更易耐受。
因此有证据支持在膝部治疗中使用NSAIDs。对于有胃肠道并发症风险的患者，证据支持在传统NSAID的基础上使用护胃药或者使用COX-2选择抑制剂。
对于患者使用NSAIDs，COX-2抑制剂效果不佳的，无论是否使用扑热息痛，阿片类镇痛剂都是有效的替代药物。
很少有直接证据能完全支持这个观点。然而，有间接证据可以支持，而且阿片类镇痛药也广泛的在日常临床实践中被使用。间接证据显示，对于使用扑热息痛和NSAIDs效果不佳的患者，阿片类镇痛药功效良好。
然而，应谨慎的考虑到发生副作用的风险，尤其是在老年患者中和潜在的产生依赖性的风险。一项90名患者参与的随机对照试验显示在对萘普生有反应痛的患者中使用曲马多可以减少萘普生的剂量。有证据可以支持这个观点。
