肩关节疾病是一种最常见的骨骼肌肉疾病，其发生率为7%-34%。肩袖撕裂或冷冻肩等肩关节疾病患者常伴有夜间疼痛，如果未能充分治疗，则会造成持续性疼痛、睡眠障碍、日间功能障碍及行为情绪改变等恶性循环。
Cho等报道，慢性肩关节疼痛患者中因夜间痛而存在睡眠障碍的为81.5%，这明显高于慢性腰痛、纤维肌痛或类风湿性关节炎。尽管如此，目前对夜间痛的病因和机制尚不明晰。
褪黑素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）是松果体产生的一种神经激素，其合成和分泌通常在午夜过后逐渐增加，并在夜间保持较高水平，至清晨时逐渐下降。它的生理功能包括：控制昼夜节律、疼痛调节、情绪调节、血管调节及强抗氧化作用。褪黑素与褪黑素受体1A（MTNR1A）、褪黑素受体1B（MTNR1B）具有良好的亲和力，并且在炎性和神经性疼痛的模型中发挥调节疼痛的作用。褪黑素通过激活免疫活性细胞中的特异性受体，明显提高IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等细胞因子的生成和释放。
疼痛昼夜节律的改变可能与褪黑素的合成分泌有关。Cardinali等发现因褪黑素造成昼夜节律的变化参与了类风湿性关节炎的病理过程。血清中促炎因子的水平会在晚间至清晨达到峰值，存在明显的昼夜节律。其他的研究也发现褪黑素、促炎因子和类风湿性关节炎的临床症状之间存在相关性。
酸敏感离子通道家族（ASICs）是神经系统尤其是感觉神经元中主要的酸感受器，并且在伤害性感受中发挥了重要的作用。近来发现，III型ASIC参与了滑膜细胞、非神经节细胞许多重要的生理过程。III型ASIC是酸性疼痛的基本感受器，而酸性疼痛又会在炎性刺激下造成痛觉过敏，各种炎症和疼痛刺激又会进而激活III型ASIC。
目前对于肩袖撕裂和冷冻肩的病理机制还未完全阐明，有研究认为，其临床症状和疾病进展与IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、环氧化酶-1、环氧化酶-2等促炎因子、疼痛相关细胞因子的升高有关。来自韩国启明大学医学院Eunyoung Ha, MD等进行了1项研究，旨在发现褪黑素和肩关节疾病的夜间痛是否相关。原文发表在2014年7月2日JBJS（Am）杂志上。
收集63例肩峰下粘液囊和关节囊样本，其中肩袖撕裂21例，冷冻肩22例，肩关节不稳20例（为对照组）。通过反转录实时PCR对肩峰下粘液囊和关节囊样本中的褪黑素受体1A（MTNR1A）、褪黑素受体1B（MTNR1B）和III型酸敏感离子通道（ASIC3）的表达进行检测，运用免疫印迹试验检测III型ASIC的蛋白水平。为了确定褪黑素作为疼痛介质，体外实验部分对原代培养的成纤维样滑膜细胞进行了半定量RT-PCR、免疫印迹和ELISA试验进行验证。
与肩关节不稳对照组相比，肩袖撕裂和冷冻肩组MTNR1A、MTNR1B、III型ASIC表达明显增高。而在细胞培养实验中中，IL-1β和TNF-α可明显刺激MTNR1A和MTNR1B表达。给予生理浓度的褪黑素（10 nM）可诱导III型ASIC的表达和IL-6的产生。而给予褪黑素受体拮抗剂luzindole后，则会抑制III型ASIC3表达和IL-6的产生。
图1 和对照组相比，肩袖撕裂和冷冻肩病例MTNR1A、MTNR1B、ASIC3的mRNA表达明显升高。*p < 0.05
图2 体外细胞实验中，IL-1β和TNF-α可明显促进MTNR1A和MTNR1B的表达。CTL为对照组。
图3 体外细胞实验中，（A）. 褪黑素促进ASIC3的表达。（B）. 褪黑素促进IL-6的产生。CTL为对照组，MEL为褪黑素组。*p < 0.05
图4 体外细胞实验中，（A）.luzindole抑制了褪黑素对ASIC3表达的诱导作用；（B）. luzindole抑制了褪黑素对IL-6表达的诱导作用。CTL为对照组，MEL为褪黑素组，LUZ为luzindole组。*p < 0.05
该研究提示，褪黑素的昼夜节律变化在肩关节疾病的病理生理过程中发挥了重要的作用，这种效应会受到褪黑素受体的调节。褪黑素可能成为夜间痛的治疗靶点。
译者后记：该文的思路并不复杂，但在基础和临床的结合上非常值得我们学习。
