近段时间看到了一个很好的病例《青年重度骨质疏松病因探索》，病例中提到一个青年女性，患者因「反复的全身酸痛 2 年余，家中 1 月」入院，既往因轻微外力，曾多次骨折。
入院前 4 个月查骨密度示腰椎 T：-6.0，Z：-5.9；髋 T：-4.3，Z：-4.3；股骨颈 T：-4.9，Z：-4.9。
曾被诊断为「重度骨质疏松」，然而住院后检查发现血钙 3.16 mmol/L，血磷 0.42 mmol/L，全段甲状旁腺激素 1231 pg/mL，25 羟基-维生素 D 15.652 ng/mL，最终证实患者是因为甲状旁腺腺瘤引起。
讲课的老师逐层给我们讲解了从骨质疏松到发现高钙血症，再到诊断甲状旁腺腺瘤的过程。
从病例的学习中体会到两点：
一是骨质疏松的病人，其血钙的浓度并不是降低的，临床工作中我们经常碰到一些病人说：「我有骨质疏松，要复查一下钙离子的浓度升上来了吗」？
这种认识其实是错误的，血清钙的降低并不意味着骨钙的流失，相反骨质疏松的病人血清钙离子的浓度可能是升高的，就像该病例中一样。
再一个学习到的是高钙血症的诊断思路，在本篇文章中我们一起学习一下高钙血症的诊断思路。
1、钙的代谢过程
诊断高钙血症，我们首先要了解钙离子的代谢过程和调节激素。
钙的来源主要是食物，其吸收的主要部位在肠道，没有被吸收的钙元素则通过粪便排出，通过肠道吸收进入血液循环的钙，大部分被储存在骨骼中，其余则存在于细胞外液中，钙离子可以在细胞外液和血液循环中流动。
血液循环中的钙离子大部分与白蛋白处于结合状态，仅有一小部分处于游离状态，我们化验中测得的钙离子浓度则是总钙的浓度，总钙浓度会受白蛋白浓度的影响，因此我们首先要通过校正公式进行校正。【单位校正钙浓度 = 血清钙离子 + 0.02 *（40 － 血白蛋白）】
2、钙的调节激素
进入体内的钙元素通过肾脏排出，而且在骨骼和细胞外液间保持动态平衡，钙离子的调节，则通过甲状旁腺激素（PTH）、降钙素和活性维生素 D。
甲状旁腺激素通过激活骨组织释放钙，促进肠道和肾小管重吸收钙，升高钙离子的浓度。维生素 D 作用则是通过骨组织、肠道和肾脏三个部位升高血钙浓度。降钙素则是作用于肾脏和骨骼，降低血钙、血磷。
图表 1 高广龙作图
3、高钙血症的发病原因
了解了钙的代谢和调节，理解高钙血症的病因就非常简单了，发生高钙血症的离不开骨、肾、肠。溶骨作用增强，释放钙、磷；肾脏重吸收钙增加；肠道吸收钙、磷增加都会升高血钙。
我们可以依据是否由 PTH 介导再次归类，区分为 PTH 依赖性高钙血症和非 PTH 依赖性高钙血症。
PTH 依赖性高钙血症主要包括甲状旁腺功能亢进症、家钙族性低尿钙性高钙血症和锂盐中毒。
（1）甲状旁腺功能亢进
甲状旁腺功能亢进常见于原发性甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进以及一些可以直接分泌真性 PTH 的恶性肿瘤。
原发性甲旁亢主要见于甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生或者甲状旁腺腺癌释放过量甲状旁腺激素所致。
继发性甲旁亢多见于维生素 D 缺乏或者肾小管酸中毒等原因引起的血钙降低，反馈性刺激甲状旁腺合成及分泌甲状旁腺激素，导致血钙升高。
三发性甲旁亢多由于肠吸收不良综合征或者慢性肾功能衰竭等原因引起的长期低血钙，导致继发性甲旁亢，继而刺激甲状旁腺组织增生或产生腺瘤，引起的分泌过量的甲状旁腺激素。
此外一些恶性肿瘤，如卵巢癌、小细胞肺癌，有时可以直接分泌真性 PTH，产生类似于甲状旁腺功能亢进的作用。
（2）家族性低尿钙性高钙血症
该病是一类常染色体显性遗传病，以终身非进展性轻到中度高钙血症、正常或轻度升高的 PTH 和低尿钙排泄为特征。
此病主要由于为钙敏感受体基因（CaSR）发生失活性突变所致。CaSR 的失活突变使得钙的调定点升高，结果是 PTH 分泌不当和肾小管重吸收钙离子增加。
（3）锂盐中毒
锂盐可使 PTH 分泌的钙调定点升高，在血钙升高后 PTH 分泌仍继续分泌，并可伴有甲状旁腺增生和腺瘤形成。
非 PTH 依赖性高钙血症常见于维生素 D 中毒、乳碱综合征、部分恶性肿瘤、肉芽肿疾病和结节病以及部分内分泌代谢疾病等。
（1）维生素 D 中毒、乳-碱综合征
维生素 D 中毒、乳-碱综合征导致的高钙血症主要由于肠道吸收钙过多所致，其中维生素 D 中毒引起的高钙血症一般为轻度、无症状，停药后可恢复。
（2）恶性肿瘤
约 20% 的恶性肿瘤患者，特别在晚期肿瘤也会发生高钙血症，当然恶性肿瘤引起高钙血症的病因也有不同。（注：分泌真性 PTH 的恶性肿瘤不在此类）
一类恶性肿瘤，如鳞状细胞癌、肾细胞癌、膀胱移行细胞癌等可以产生甲状旁腺激素样蛋白 (PTHrP)，也会导致高钙血症。
当然有一些恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、淋巴细胞增生性疾病或者是白血病，因为直接破坏骨质，也会发生高钙血症。
（3）肉芽肿疾病和结节病
此类患者，由于组织内肉芽肿炎症，巨噬细胞和上皮细胞分泌促使维生素 D 转换为活化的 1，25-(OH)2 D3 增多，增加小肠钙的吸收，从而产生高钙血症。
（4）内分泌代谢疾病
一些内分泌疾病，如甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、肾上腺皮质功能减退症也会造成高钙血症。
甲状腺功能亢进引起高钙血症主要由于骨转换增加，成骨细胞和破骨细胞活性增强。
嗜铬细胞瘤引起高钙血症，可能与合并多发分泌腺瘤或者产生 PTHrP 以及儿茶酚胺刺激甲状旁腺释放 PTH 有关。
4、高钙血症的诊断流程
了解了高钙血症的病因，其诊断流程也就呼之欲出了。
图表 2 来自《中国实用儿科杂志》[1]
第一步还是重复查血钙和白蛋白，通过校正公式排除低蛋白血症对钙离子的影响。确诊了高钙血症后，我们要注意识别高钙危象，有高钙危象我们要紧急降钙治疗。
第二步就是测 PTH 的浓度，并且依据 PTH 的浓度，分为 PTH 依赖性高钙血症和非 PTH 依赖性高钙血症。
我们先看 PTH 依赖组，此类中如果 PTH 显著升高，主要见于原发性甲状旁腺功能亢进症，常见甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生等疾病；PTH 正常或升高不明显，我们需要继续测 24 小时尿钙与尿肌酐比值，如果尿钙低于正常水平则考虑家族低尿钙性高钙血症。
如果血清 PTH 水平低或者处于正常低限，我们需要继续检测 PTHrP、维生素 D 以及其他激素等，并且要结合肿瘤标志物和影像学的检查结果，基本可以发现恶性肿瘤。如果没有恶性肿瘤的证据则考虑维生素 D 中毒或者内分泌的因素等。
高钙血症的诊疗思路比较简单，我们只要理解了钙离子的代谢过程以及调节因素，其诊断思路就比较好理解，笔者希望通过此篇文章我们对高钙血症诊断思路梳理，大家能够在诊断高钙血症时有更清晰的思路。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划 | 戴冬君
投稿 | daidongjun@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献
[1] 王春林, 梁黎. 儿童高钙血症诊断思路 [J]. 中国实用儿科杂志,2017(9).
