隐球菌病是由隐球菌引起的机会性感染，与获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 密切相关。隐球菌属包括 17 个种和 18 个变种，其中新生隐球菌是本病最主要的病原菌。
隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis，CM）是 HIV 感染患者住院和死亡的重要原因。CM 在 HIV/AIDS 人群中的死亡率仍高达 30%。CM 的治疗手段一般包括抗真菌、抗病毒（HIV）治疗和降低颅内压。
易感染隐球菌病的人群包括：
HIV 阳性者
实体器官移植受者
特发性 CD4 淋巴细胞减少症
单核细胞减少症
自身免疫性疾病伴粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体
使用一些靶向免疫信号通路的小分子激酶抑制剂
HIV 阳性患者中 CM 的诊断
印度墨汁染色和培养是 CM 的可靠诊断工具，但阳性率在很大程度上受到标本采样的影响，等待培养结果的时间较长不利于快速诊断。因此，CM 的诊断常需要其他辅助信息，如中枢神经系统症状和体征及隐球菌抗原 (CrAg) 检测试验的结果。
与非 HIV 感染者相比，CM 合并 HIV 感染者的潜伏期较短，真菌负荷较高。此外，HIV 相关 CM 更常见脑实质病变，播散性感染的几率更高，但昏迷、癫痫发作和脑积水等神经系统并发症较轻。HIV 感染者由于免疫应答受损，导致 CM 症状不明显，可能导致延迟诊治，升高神经系统后遗症的风险。
为缩短确诊时间，最新的 WHO 指南将 CD4 细胞计数 < 200 个/μL 的 HIV 阳性成人作为筛查人群，根据隐球菌抗原滴度预先启动抗真菌治疗。
出于 CrAg 检测的准确性和操作简便性，WHO 于 2011 年推荐采用侧流免疫层析法（LFIA）检测隐球菌多糖抗原，对患者的脑脊液、血清或血浆进行筛查。在出现 CM 相关症状的患者中，使用 LFA 检测的血液样本可能比 CSF 样本更早呈阳性。
抗真菌治疗
到目前为止，最常采用的抗真菌治疗方案包括：诱导期（2 周）、巩固期（8 周）和维持期（二级预防，至少 1 年），但每个阶段的持续时间并不固定，而是根据 CSF 真菌培养和涂片的结果以及患者的临床状况确定。当抗逆转录病毒治疗期间 HIV 复制减少且 CD4 计数持续至少 3 个月 >100/μL 时，可结束维持治疗。表 1 列出了主流国际指南推荐的成人 CM 抗真菌治疗方案。
表 1 主流国际指南推荐的成人抗真菌治疗首选方案
指南出处 | 诱导期 | 巩固期 | 维持期 |
WHO | AmB‐D (1.0 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 持续 1 周，随后 FLU (1200 mg/d) 持续 1 周 | FLU(800 mg/d) 至少 8 周 | FLU（200 mg/d） 直至有证据表明免疫重建成功 |
美国传染病学会（IDSA） | L‐AmB (3‐4 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周； 或 AmB‐D (0.7‐1.0 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周（适用于肾衰竭风险低的患者） | FLU(400 mg/d) 至少 8 周 | FLU（200 mg/d） 至少 1 年 |
欧洲艾滋病临床协会（EACS） | L‐AmB (3 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周； 或 AmB‐D (0.7 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周 | FLU(400 mg/d) 至少 8 周 | FLU（200 mg/d） 至少 1 年 |
中华医学会 | AmB‐D (0.5‐0.7 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/ kg/d) 至少 4 周 | AmB‐D (0.5‐0.7 mg/kg/d) ± 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 6 周； 或 FLU (600‐800 mg/d) ± 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 6 周 | FLU（200 mg/d） 至少 1 年 |
5-FC，氟胞嘧啶；AmB-D，两性霉素 B 脱氧胆酸盐；FLU，氟康唑；L-AmB，两性霉素 B 脂质体
诱导期旨在尽快降低真菌负荷。如表 1 所示，通常推荐使用强效杀菌剂两性霉素 B(AmB) 进行诱导。最近的 WHO 指南更新了诱导治疗，即更短的 AmB 暴露、更高的 AmB 每日剂量和新添加的高剂量氟康唑 (FLU)。
考虑到 AmB 的肾毒性，IDSA 和 EACS 推荐采用 L-AmB 代替 AmB‐D，但前者价格昂贵。中华医学会 (CMA) 制定的指南采用了不同的方式使 AmB 的毒性最小化：使用较低日剂量和较长疗程的 AmB‐D，如此长的时长甚至消除了诱导期和巩固期之间的界限，见表 1.
辅助治疗
辅助治疗主要分为两类：一类为免疫调节治疗，另一类为辅助抗真菌治疗，对应于 CM 感染病理过程中的两个方面。
表 2 CM 的辅助治疗手段的分类汇总
分类 | 药物 | 作用机制和（或）相关证据 |
免疫调节治疗 | IFN-γ1b | IFN‐γ 刺激后隐球菌特异性巨噬细胞中的促炎基因可被激活并维持。基线脑脊液的 IFN‐γ 浓度与基线 CSF 真菌负荷呈负相关。 |
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM‐CSF） | 在一些病例中，具有抗 GM‐CSF 自身抗体的患者易发展为重度隐球菌病。 GM‐CSF 可增强中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的存活和活性。 | |
糖皮质激素 | 由于 RCT 中地塞米松的不良反应及疗效问题，WHO 和 IDSA 指南均不推荐系统和常规使用皮质类固醇进行 CM 治疗。 | |
辅助抗真菌治疗 | 他莫西芬 | 他莫昔芬用于乳腺癌的内分泌治疗。 由于其体外和体内的抗真菌活性、脑组织内浓度高、价格可承受，越南学者牵头的一项 II 期试验选择其作为试验药物，在诱导过程中他莫西芬 300 mg/d 与 AmB 1 mg/kg/d 和 FLU 800 mg/d 联合给药。主要终点是治疗 2 周后 CSF 中酵母菌的清除率（早期杀真菌活性） |
抗病毒治疗
直接抗病毒治疗（ART）是 HIV 感染者的基础治疗。对于 CM 患者，及时给予 ART 与有效的抗真菌治疗协同加速真菌清除并降低复发风险。应注意抗病毒与抗真菌药物的相互作用，例如应密切监测 AmB 和替诺福韦的肾毒性、伏立康唑禁与大剂量利托那韦（蛋白酶抑制剂）合用。
合并 CM 感染的患者与其他 HIV 阳性患者的 ART 方案大致相同，争议主要集中在 ART 初治者的启动时机，主要指南建议延迟启动 ART，但最佳持续时间尚不清楚：
WHO 指南建议在抗真菌治疗后 4-6 周开始 ART。美国传染病学会 (IDSA) 指南建议在启动时机上存在差异，但其基本思想都是在 ART 启动前实现真菌负荷降低，从而降低发生 IRIS 的风险。
颅内压升高的处理
颅内压（ICP）升高与生存率降低相关。ICP 可表现为意识障碍、视物模糊、乳头水肿、下肢痉挛、脑膜刺激征等。但也有部分患者无明显症状，与 AIDS 患者的炎症反应降低有关。因此 WHO 指南指出，AIDS 患者一旦怀疑 CM，应反复接受腰椎穿刺以监测压力波动，并在 ICP 升高时行 CSF 引流。
腰椎穿刺是降低颅内压的主要选择。根据 IDSA 指南，出现颅内压升高体征或症状的患者可接受重复腰椎穿刺，直至压力恢复正常；对于不耐受反复腰椎穿刺或伴有持续性脑水肿的患者，可以选择 CSF 分流术（通过腰椎引流管或脑室切开术）或 Ommaya 储液囊植入术。
由于缺乏足够的支持性证据，不建议使用甘露醇和乙酰唑胺降低颅内压。CM 患者病理学检查证实的额蛛网膜绒毛堵塞可能是 CSF 吸收减少的原因。因此，抽取 CSF 不仅在此时直接降低压力，而且从长远来看，通过改善自动调节功能直接降低 ICP，而药物无法实现这一效果。
小结
HIV 阳性患者的 CM 治疗主要包括抗真菌、抗病毒治疗和对症治疗。尽管 ART 能实现 CD4 计数的恢复，但免疫系统组分间的失衡仍是治愈 CM 的一大障碍。一方面，可以扩大和加强 HIV 患者 CrAg 的筛查早期预防 CM。另一方面，我们仍然需要经济有效的抗菌药物和诱导治疗策略。尽管本文部分基于国际指南，但应尽可能采用个体化的治疗手段，减轻患者的经济负担，避免不良事件。
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