三、预防和治疗 CKD 中的骨折
1.CKD 患者现有的治疗方法
对 CKD1~3b 期的患者而言，预防骨折的方法和没有 CKD 的骨质疏松的患者一样。每个病例都推荐纠正低 25OHD。eGFR>30 ml /min/1.73m2的患者，和非 CKD 患者一样推荐雷洛昔芬、双磷酸盐类药物和特立帕肽（人重组 PTH）。但应谨慎使用雷洛昔芬，因其在 CKD 中与血栓形成风险增加有关。
对 CKD4~5D 期的骨质疏松患者的治疗是个挑战。2017 年的 KDIGO 指南推荐，对 CKD-MBD 生化指标异常以及低 BMD/脆性骨质的 CKD3a~5D 期患者，治疗选择应该考虑生化异常的强度和可逆性、CKD 的进展以及骨活检的结果。因此，在纠正了骨矿化的生物标志物之后，在开始抗骨折治疗之前，应该继续随访 6~12 个月。
我们的意见是，仅仅只是低 BMD 的患者不应该治疗，因为没有证据表明抗骨折治疗的有效性。应首先治疗骨质疏松性骨折的患者，因为他们骨质脆弱。第一步应该明确骨折的病因。这可能是由于骨矿化缺陷造成的，虽然骨矿化缺陷在普通人群中很少见，但是在 CKD 患者中却很常见。
较低的血清 25OHD 和血钙水平、同步较高的碱性磷酸酶水平提示骨软化症，需要骨活检证实。没有低钙血症时，骨软化症也可能与低磷血症（严重的限磷饮食、过度透析、甲状旁腺切除术或酗酒）有关。口服维生素 D 或磷或透析液中加磷可以逆转临床和生化指标。如果没有低血钙或低血磷，那么可能是其它病因引起的骨软化症，如在骨活检标本中测定到较高的氟含量。
大多数抗骨折治疗方案在 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中都禁忌使用。不管肾功能如何，双磷酸盐类药物会蓄积在骨组织中，肾脏清除率降低的情况下蓄积就增多。这与骨矿化缺陷和骨软化症有关，或者会导致 ABD。由于这个原因，没有合适的随机对照试验评估过这些药物在 CKD 骨折中的作用。
少量的研究和早期的事后分析显示，使用双磷酸盐类药物会引起 BMD 增加，但不足以降低骨折的风险。近期的一项系统回顾发现没有证据表明这些药物治疗在 CKD 中有帮助。小剂量的双磷酸盐类药物可能是另一种治疗选择，但仍有待临床试验来证实。
最近，狄诺塞麦（一种 NF-κB 配体的抗核受体激活剂）为治疗骨质疏松和骨脆性增加燃起了希望。狄诺塞麦在骨质疏松的妇女中降低了椎体骨折、非椎体骨折和髋关节骨折的风险。在 CKD4 期的女性患者中，狄诺塞麦增加了 BMD，增加程度与 CKD1~3 期类似，但至今尚不能下降低骨折风险的结论。
在 CKD4~5D 期的严重甲旁亢患者中，狄诺塞麦可能促进了显著的低钙血症，并且在 15 天内升高 PTH 水平，因此在 CKD 患者中给予充狄诺塞麦时需要补充钙剂，并严密监测这些潜在的不良反应。目前正在骨质疏松的 CKD5D 期女性患者中进行临床试验（NCT 01464931），将会为狄诺塞麦对 BMD 和矿物质代谢的影响提供答案。更重要的是，未来的试验应该评价狄诺塞麦对骨折风险的影响。
2. 骨折的治疗
对 CKD 患者的骨折治疗，目前没有明确的指南推荐意见。这里提供一些基于我们自己临床经验的指南推荐（图 3）。由于无论循环中骨的生物标志物水平如何都会发生骨折，因此治疗决策首先需要纠正矿物质代谢紊乱。
图 3 骨折的治疗指南
在高 PTH 水平的患者中，降低 PTH 水平有助于改善骨的状态。在继发性甲旁亢的老年透析患者中，西那卡塞能有效降低骨折率。因此我们推荐首先降低 PTH 水平以减少骨皮质的流失，降低外周骨折的风险。由于缺乏在高 PTH 情况下使用狄诺塞麦的数据，考虑在 PTH 水平正常的情况下再使用狄诺塞麦。
主要的问题在于在低 PTH 水平的患者中如何治疗骨折。有些担心抗骨吸收治疗会进一步降低本已较低的骨重建率。在非 CKD 患者中，无论骨转运类型如何，狄诺塞麦都有效地降低了骨质疏松患者的骨折率，这表明在低转运性骨病中狄诺塞麦也有抗骨折效应，并且独立于骨的重建率。
在没有肾功能衰竭的绝经后女性中，狄诺塞麦不促进主动脉的钙化。需要进行试验来明确狄诺塞麦这一药物对 CKD 中的血管钙化有无影响。另外，在透析患者中使用狄诺塞麦应该严密监测随访血管钙化。
对骨质疏松最佳的治疗是提高骨的形成以恢复骨量。目前几乎没有合成代谢方面的治疗手段。特立帕肽的作用仅在 7 例血透患者的小规模试验中进行了研究，发现 7 例患者中有 6 例患者在经过 6 个月的特立帕肽治疗后，腰椎和股骨的 BMD 显著增加。对于特立帕肽预防骨折的效果还一无所知，并且禁用于有癌症病史的患者。
抗硬化蛋白抗体是一种有前景的合成药物，它通过与硬化蛋白（Wnt 通路的一种天然拮抗剂）结合促进骨形成。Romosozumab 在没有 CKD 的绝经后女性中增加了 BMD，预防了骨折。有趣的是，抗硬化蛋白抗体仅仅增加了低 PTH 水平的 CKD 大鼠的骨形成和骨量，而非高 PTH 水平的 CKD 大鼠。虽然还要等待更多的实验数据，但是这一新药燃起了新的希望，并且为根据 CKD 中的骨转运率而制定个性化治疗提供了武器。
四、结论
CKD 患者中较高的骨折发生率和死亡率需要新的工具来评估骨折风险。亟需在 CKD 人群中开展纳入骨活检和影像学数据的预防和治疗骨折的 RCT 研究。由于 CKD 中骨脆性的复杂性，在开始抗骨吸收治疗或未来新的合成代谢治疗之前，应该开展肾病专家和骨科专家的多学科讨论。
