血友病是少见病。在欧美，血友病 A 的患病率是 10 万之 20，血友病 B 的患病率为 10 万之 4。女性血友病极其罕见。中国的患病率更低，只有约 10 万之 2.73。这种低患病率容易带来误诊。尤其是在没有家族史提示下，以骨骼肌肉症状为首发症状的血友病患者很容易被误诊其他关节炎疾病。实际上除引发误诊外，骨骼肌肉问题也是血友病患者常见困扰。重度血友病患者的骨骼肌肉疼痛、甚至关节畸形、关节功能丧失的不在少数。那么我们一起来了解血友病性关节病。
图 1 北京 307 医院的 13 岁儿童亚临床血友病关节病，以关节痛起病，临床、影像未能诊断
1. 临床特征
（1）急性关节出血：几乎所有的重型血友病、超一半的中间型的血友病都发生过急性关节出血。根据统计，首次关节急性出血发生一般是 2 到 3 岁时候，即刚学会走路、跑步的时候。而这往往发生在有较大滑膜的关节，比如膝关节、踝关节、肘关节。而髋关节、肩关节则相对少见。其他小关节急性出血就很罕见。急性的关节内出血可直接带来软骨破坏等损伤。
临床特征：幼龄儿童往往表现为烦躁不安、易哭闹等，可以观察到受累关节不愿活动、或活动受限。较大的孩子会这样描述：关节部位僵硬、关节内刺痛。医生检查关节可以发现关节肿胀、关节活动受限、关节皮肤温度增高。为了让自己舒服，孩子们往往让关节处于屈伸位。输入凝血因子后关节痛可以迅速缓解，一般 8 到 24 小时即可控制。有意思的是，急性出血现象一般是从这个关节「迁徙」到另一个关节。只有 25% 的患者总是在某特定关节出现，而这往往发生在年幼者的踝关节。
图 2 急性关节出血
（2）滑膜炎：主要是关节出血刺激所致，而关节滑膜炎症也容易导致关节出血。于是便形成了一个「出血-滑膜炎-出血-滑膜炎……」的恶性循环。发病机理上，除出血直接刺激外，出血后局部组织的铁元素沉积也在诱发滑膜炎症。滑膜炎症带来滑膜新生血管，而新生血管又易于出血。于是形成了一个恶性循环。滑膜炎性增生时便侵蚀关节软骨等。
其症状特征：出血间期的关节滑膜炎也存在关节肿胀，但往往较轻。同时伴有关节皮肤温度稍增高、不过无关节无僵硬、无疼痛。在滑膜炎早期，关节活动度不受限；但随病情进展会逐渐出现活动轻度受限。凝血因子输入可以打断「出血-滑膜炎-出血-滑膜炎……」的恶性循环。但跟急性关节出血不一样，一次输入并不会立竿见影，这需要较长期的规范治疗才可看到临床疗效。
图 3 血友病滑膜炎示意图
（3）肌肉及软组织出血：10% 到 20% 的出血事件发生在肌肉软组织。比较麻烦的是肌肉软组织出血比较隐袭，缺乏前驱症状。虽然往往发生在肌肉软组织受撞击或突然伸展后。任何一个肌肉软组织都可发生，但下肢更为常见。髂腰肌的出血带来急性腹股沟痛、伸腿痛及髋关节屈曲挛缩。虽然髋关节的旋转功能相对良好（对比关节内出血），但不积极治疗会导致肿胀而压迫股神经，从而带来股神经损伤的症状。比如，股四头肌肌群无力、髂腰肌无力、大腿前部和大部分内侧面积的感觉丧失。感觉丧失会沿小腿内侧向下延伸至足弓区域。膝反射一般减弱或检查不到。腓肠肌出血导致跟腱挛缩，从而形成马蹄足畸形。封闭腔隙出血会导致肌肉坏死和神经受压。比如前臂的骨筋膜出血带来腕及手指的屈曲畸形。
图 4 肌肉血肿
（4）假性肿瘤：骨膜下或骨骼内出血可以形成「假瘤」。这是一个较为少见但却很重要的症候。儿童型「假瘤」发生在肘膝的远端，一般预后良好。而成人的「假瘤」往往发生在股骨或骨盆。成人的「假瘤」较为顽固，保守治疗往往不能奏效。它常见的并发症是自发性破裂、瘘管形成、神经及血管受压、骨折等。因此成人「假瘤」、儿童进行增大的「假瘤」需要手术治疗。肌肉组织里大出血也可以形成囊肿，类似「假瘤」。这一般是出血吸收不全形成的，多数无严重后果。可跟儿童的常见骨「假瘤」一样保守治疗。
图 5 右侧股骨假瘤
图 6 左侧髂骨假瘤
（6）骨质疏松：由于关节功能受限、负重运动缺失（担心出血）等因素必然带来跟年龄不匹配的骨质疏松。这种骨质疏松增加患者骨折风险。强化负重运动、补充维生素 D 剂或许有益。
小结：血友病性关节病是包含多个临床病理特征的疾病，例如软骨破坏、滑膜炎症、骨赘生成、关节周围骨纤维增生等。终末期的血友病性关节病会出现关节畸形、关节功能丧失，此时的关节内出血频率常会下降。
图 7 30 岁血友病人关节表现：关节间隙变窄和软骨下囊肿，A 为肘关节，B 为膝关节，C 为踝关节。A、B 最为明显
2. 诊断与评估
有家族史的病友相对容易想到血友病性关节病。但的确也有一些基因突变者、母亲携带基因的病友容易误诊。而明确血友病性关节病的情况下，如何早期发现血友病性关节病、准确评估关节病变特征、分期也很重要。因为这能很好指导治疗，改善预后。磁共振（MRI）仍是评估血友病性关节病的金标准。该检查甚至可以发现亚临床的关节内出血等，这对关节功能保护可能很有益。X 线更适合存在明显骨质变化的血友病性关节病。但 MRI 检查存在几个缺陷：
（1）「滑膜增厚」跟「滑膜含铁血黄素沉积」的区分不能。含铁血黄素存在磁敏感伪影干扰。因此 MRI 检查往往会夸大含铁血黄素累及范围。
（2）MRI 检查需要较长时间，低龄儿童往往不能主动配合，予以麻醉镇静又带来风险。
（3）MRI 的费用较高。
超声检查虽然也耗时较长，但能较好区分单纯的滑膜增厚，还是滑膜存在炎性活动。超声检查能较好区分单纯的增厚，还是含铁血黄素沉积。同时超声检查不需要患儿绝对制动，简单的抚摸镇静就可以得到相对满意的检查效果。而且，超声比较便宜。当然，超声检查也存在一定缺陷。比如，超声只能观察较为表浅的病理改变、对超声医生的临床水平和经验要求较高等等。
综合来看，MRI 跟超声的有机结合是目前的大趋势。这样可以优势互补，还可能控制医疗费用、改善医疗结局。
3. 治疗
跟其他血友病一样，预防出血非常重要。今天的预防性凝血因子输入应考虑药物代谢动力学（pharm acokinetic，PK）指导。即使同种类的凝血因子产品在不同个体、不同年龄血友病 患儿体 内代谢过程也不 同 ，这就造成了其 PK 参数 ，如半衰期 、药物峰浓度 、回收率的不 同。 通过 PK 分析 ，可以获得定量半衰期 、体内回收率 ，峰谷值 ，用以制定个人 的预防治疗剂量 、给药间隔 ，从而最大程度 降低出血和相应关节损伤。
一旦有出血，及时的凝血因子输入非常关键。关节急性出血仍遵循 PRICE 原则 即制动（prohibition）、休息（rest）、冷敷 （ice）、 压迫（compression）、 抬高（elevation）原则。但需注意「制动与休息」不宜过长。在有足够凝血因子输入止血的前提下，「制动与休息」应控制在 48 小时内。因为过长会带来关节与周围肌肉的废用，甚至带来关节挛缩。实际上，患者应当在保证一定凝血因子谷浓度 的前提下 ，进行正规的物理治疗和康复训练。只有这样才能更好保护关节功能。
血友病性关节炎患者的「慢性炎性活动性」滑膜应该予以切除。就如前言所述，这类「炎性活动性」滑膜会带来关节反复出血。切除这类「炎性活动性」滑膜可减少反复出血、保护关节功能。但切除术也本身存在创伤等副反应。为减少外科切除的创伤，关节镜下微创切除、放射性消蚀、化学药物切除术都在不断演化改进。欧洲的部分临床中心已经成功开展放射性消蚀、化学药物切除术治疗。
血友病性关节病不仅仅是血液病专家的职责，风湿科、骨科、康复等等的多学科合作能给患者带来最优的预后。
参考资料：
1. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第 10 版）
2. Rheumatology（第 6 版）
3. 血友病髋关节病变，刘铖，刘蜀彬，周举，张平《中华医学信息导报》 , 2010 , 25 (3) :18-19
