类风湿性关节炎（RA）是最常见的慢性炎性疾病之一，主要累及小关节，并有多种关节外表现和全身性合并症[1]，也是我国关节病所致肢体残疾的首要原因[2,3]。若不积极有效治疗，70％ 的 RA 患者在起病 2 年内可发生骨质破坏，最终导致关节畸形和功能障碍[4]，因此，RA 又被称为“不死的癌症”。
近数十年来，RA 治疗发生了革命性的进步，目标治疗（T2T）原则的引入和新的治疗药物的加入，使得 RA 患者的关节和全身结局发生了重大的改变[1]。这些新的理念和药物也推动国际指南频频更新，以规范诊疗行为，使患者最大化获益。
2016 年欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 会议发布了新的 RA 治疗建议，更新后的建议充分纳入了近年 RA 领域的最新进展，尤其是在靶向合成 JAK 抑制剂方面的更新引人关注。
JAK 抑制剂获得推荐 提供多元治疗选择
炎症是驱动 RA 病程中多种临床事件（临床症状、关节损害、残疾和共病）进展的核心，因此，逆转炎症进展成为 RA 治疗的主要靶标。迅速平息炎症可望阻滞损害进程，并最大限度地改善躯体功能而不遗留后遗症[1]。
改善病情抗风湿病药（DMARDs）在减轻RA的免疫性炎症、降低疾病活动度方面发挥了至关重要的作用。类风湿病治疗药物100多年的发展使我们拥有了多种有效的DMARD。根据EULAR提出的DMARD命名分类方法，传统合成DMARDs（csDMARDs）有甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺胺吡啶等，生物DMARDs（bDMARDs）包括多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、白介素-6（IL-6）受体单抗以及阿巴西普、利妥昔单抗等，以及最新的靶向合成DMARDs（tsDMARD）如Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布（商品名为尚杰）、巴瑞克替尼等[6]。
关于 tsDMARD 的应用，2016 EULAR RA 治疗建议指出，在使用一种或两种 csDMARD 未能达到治疗目标时，应考虑加用 bDMARD 或者 tsDMARD 治疗。如果采用一种 bDMARD 或 tsDMARD 治疗失败，应考虑选用另外一种机制不同的 bDMARD 或 tsDMARD 治疗[5]。
上述建议使得生物制剂之间的转化更加细化。对 tsDMARD 托法替布的建议为接受一种 csDMARD 疗效不佳并伴预后不良因素，或两种 csDMARD 未能达到治疗目标的患者即可加用托法替布。托法替布作为 DMARDs 的新成员在 EULAR RA 治疗指南中获得重要推荐，其临床地位提升至二线治疗。
推荐靶向新药 符合 RA 个体化的精准治疗趋势
个体化的精准治疗是当前临床医学发展的大趋势，也是 RA 治疗一直强调的准则。从2016 EULAR RA 治疗建议关于首要原则的表述可以看出，个体化原则不仅被延续，而且更加被强调。
建议指出，RA 患者的治疗“必须基于患者和风湿病医生共同决定的治疗方案”,“治疗的决定基于疾病活动度和其他患者因素，例如结构损伤的进展、合并症和安全问题”,“RA 患者主要应由风湿病医生来治疗”“RA 增加个人、医疗成本和社会成本，这些都应被治疗医生所考虑”。2016 EULAR RA 治疗建议还将患者按治疗阶段分类（未使用过 csDMARD、使用过 csDMARD、使用过 bDMARD），给出相应的药物推荐，并指出，“每个病人的治疗均应以持续缓解或低疾病活动度作为目标”，“在起始治疗或更换 csDMARDs 时可以考虑根据病人情况选择不同剂量方案及给药途径的短程糖皮质激素治疗，但在临床允许的情况下应尽快减量。”也就是说，从治疗决策、治疗调整、治疗监测到具体药物选择和用量，EULAR 建议自始至终强调应个体化（图1、2、3）[5]。
图1 2016 EULAR 推荐：第 I 阶段
图2 2016 EULAR 推荐：第 II 阶段
图3 2016 EULAR 推荐：第 III 阶段
对靶向 JAK 激酶抑制剂托法替布的推荐将 RA 的个体化治疗原则推向了新高度。托法替布通过靶向多种致炎细胞因子信号传导共同依赖的 JAK 通路，阻断炎症信号的传递和放大；并可直接或间接抑制致炎因子的产生，进一步缓解机体内炎症程度；起效迅速，不诱导抗药物抗体的产生[6]。未来更多靶向药物的加入，依靠其独特全新的作用机制，在 RA 治疗药物中占的比重越来越大，无疑将大大促进 RA 治疗的精准化。
托法替布疗效和安全性良好 符合基于共同利益的权衡原则
T2T 治疗原则是 RA 治愈率不断提升的关键。EULAR 2016 RA 治疗建议继续贯彻并强化该原则，强调“ RA 患者的治疗应以最优的疗效为目标，必须基于患者和风湿科医生共同决定的治疗方案。”由此可见，医生和患者对治疗目标和治疗方案的决定占据等同重要的地位。那么，在选择治疗药物时，从疗效和安全性等方面获得患者和医生双方的首肯、医患双方共同权衡从某种治疗获得的受益和风险中脱颖而出的药物，才会最终被选择。
托法替布被 EULAR 2016 推荐，折射出其在疗效和安全性方面的良好表现，尤其是在生物制剂备受关注的安全性方面，托法替布不良事件发生率与既有药物相当，且未出现新的不良事件。
一项荟萃分析纳入 66 项 RCT 和 22 项长期延长研究，分析结果显示，托法替布3期临床试验中 5 mg 和 10 mg bid 的严重感染发病率分别为 3.02/100 患者年和 3/100 患者年，提示在干预性研究中，托法替布发生严重感染的风险与多种 TNF 抑制剂已发表的数据相当[7]。另有一项 EULAR 2014 年会发表的 meta 分析纳入 6 项 II 期和 6项 III 期临床及 2 项开放标签长期扩展研究共 5,671 例接受托法替布治疗的RA患者，汇总分析显示，总体恶性肿瘤和淋巴瘤的发生率风险分别为 0.85/100 患者年和0.08/100 患者年，并不高于已发表的生物 DMARD 类药物数据[8]。心血管事件风险是 RA 患者治疗中的又一担忧，与托法替布相关的研究并未显示有主要心血管不良事件的增加。当然，目前还需要更长期的研究观察，提供更多更强的佐证[9]。
JAK 抑制剂是新型 RA 治疗的靶向小分子 DMARD 药物。在 2016 EULAR RA 治疗建议中， 纳入了 JAK 抑制剂托法替布等作为对 DMARDs 疗效不足或不耐受的 RA 患者的治疗选择；而在治疗原则方面，基于医生患者共同制定的治疗方案不仅考虑疗效证据，更考虑到了患者需求和安全性担忧。托法替布在快速持久缓解症状方面符合患者预期，其良好的安全性也完全满足患者需求。JAK 抑制剂托法替布将为 RA 患者提供新的靶向治疗选择。
【参考文献】
[1]Josef S Smolen, et al. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016; 388: 2023–38
[2]史晓飞等. 应重视类风湿关节炎流行病学伴发疾病致残率及就医行为的研究 中华风湿病学杂志. 2014;18(7):433-436.
[3]栗占国. 类风湿关节炎在我国的低认知度和高致残率不容忽视 中华医学杂志. 2009, 89(27):1873-1875.
[4]余菊,等. 类风湿关节炎患者治疗依从性及其影响因素分析 实用临床医药杂志. 2013; 17(18):75-85.
[5]Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977.
[6]Tanaka Y. Recent progress and perspective in JAK inhibitors for rheumatoid arthritis: from bench to bedside. J Biochem. 2015 Sep;158(3):173-9.
[7]Strand V, et al. Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Res Ther. 2015 Dec 15;17:362.
[8]MarietteX,etal.Tofacitinib,an oral Janus kinase inhibitor: analysis of malignancies across the rheumatoidarthritis clinical development programme. EULAR 2014. Poster presented at：European League Against Rheumatism; Paris， France; June 11-14， 2014. Abstract THU0147.
[9]Charles-Schoeman C, et al. Effects of tofacitinib and other DMARDs on lipid profiles in rheumatoid arthritis: implications for the rheumatologist. Semin Arthritis Rheum. 2016 Aug;46(1):71-80.
