2017 年 1 月，由中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组儿童组、中华医学会儿科学分会血液学组共同制定的《中国儿童血友病专家指导意见》（下简称「意见」）发表于中国实用儿科杂志，旨在进一步规范血友病的临床诊治。
值得一提的是，在该《意见》中，预防治疗被推荐为儿童血友病的首选治疗方案。那么究竟预防治疗的意义为何？预防治疗的时机与凝血因子的选择原则是什么？如何构建多学科团队以综合管理血友病患者？
带着这些疑问，丁香园有幸邀请到了该《意见》的执笔人，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心吴润晖教授，为大家做详细解读。
1. 丁香园：吴教授您好，在 2017 年 1 月，由您执笔在中国实用儿科杂志上发布了《中国儿童血友病专家指导意见》。首先想请问您，就乙型血友病而言，发布该指导意见的背景是什么？
吴教授：众所周知，乙型血友病是先天遗传性疾病。无论血友病 A（甲）还是血友病 B（乙），其具有相似的临床出血表现。发布该指导意见意味着不仅要对血友病 A 进行治疗，同时也要对血友病 B 进行治疗。
2. 丁香园：在该指南中，我们留意到「预防治疗是儿童血友病治疗的首选治疗方法」，以乙型血友病为例，请问原因是什么？乙型血友病的关节出血对于患儿而言又意味着什么？
吴教授：血友病是一个皇族疾病，早在 1800s 由维多利亚女王携带并遗传至皇族继承人，从而引起国际上的广泛关注。
借鉴其他慢性疾病，如糖尿病的患者不治疗则会出现慢性高血糖并可能出现累及心脑血管、眼、足部的并发症；如高血压的患者不降压治疗，直到发生卒中事件或是眼底出血后才予以降压，此时由于已经发生血管病变，那么预后会非常不好。
在一百多年以前，由于没有凝血因子的治疗，血友病可能是致死性疾病。随着科学的发展，我们发现可以用血浆治疗，但是如果没有血浆则依然会对患者产生威胁。
随后出现了浓缩的凝血因子，浓缩的凝血因子指体积很小但带来很高凝血因子浓度的制剂，使血友病患者避开了死亡风险。
但在此之后又发现血友病的患者的出血大多集中在关节和肌肉，出血一次次地损害关节和肌肉，最终导致残疾，仍然给患者带来威胁。
进一步的研究发现，无论是血友病 A 还是血友病 B，在中型和重型的患者中，在 6 岁左右即便是更高剂量的按需治疗，也无法改变关节和肌肉因为出血而损伤的事实，并且对于重型的患者，约 80% 在青春期将致残。
于是人们意识到，血友病的治疗类似于糖尿病的胰岛素治疗，并非一定要在胰岛素出现异常后才使用胰岛素，而是在之前就将胰岛素控制在稳定的水平，高血压治疗同理。血友病患者如果提前进行凝血因子补充，使其维持在一定且不低的水平，那么就可以避开关节、肌肉因出血而致的畸形，既能避免因血友病死亡，又能避免其导致的畸形，这种治疗模式即预防治疗。血友病 A 和 B 的患者均需要预防性治疗。
图：首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心 吴润晖教授
3. 丁香园：乙型血友病预防治疗的启动时机是何时？在开展预防治疗时需要考虑哪些因素？
吴教授：血友病预防治疗的起始时间非常重要，主要有三个方面的原因。
第一，无论血友病 A 和血友病 B，凝血因子均是经静脉推注的，如果患儿年龄过小，则可能面临静脉通路难以推注的风险。
第二，如果乙型血友病的患者从未接触过凝血因子，那么过早的进行凝血因子替代治疗可能会增加抑制物产生的风险。
第三，如果血友病的患者治疗过晚，即已经出现关节多次出血，那么治疗的效果和结局将不甚理想。
因此建议重型乙型血友病的患者在第一次关节出血或第一次严重地损伤出血的时候就开始治疗。
开展预防治疗除了上述静脉通路、抑制物（即抗体）产生的问题之外，还包括病毒感染的问题，因为血制品有病毒感染的风险。另外，起始剂量、用药频率、调药策略、疗效评估都是血友病预防治疗中需要考虑的问题。
4. 丁香园：在乙型血友病各项替代治疗方案中，您如何看待血制品与重组凝血因子的安全性？
吴教授：目前国内乙型血友病的治疗有两种产品。
第一种是血制品，由于国内没有仅含 IX 因子的血制品，因此我们只能用凝血酶原复合物（PCC），它是 II、VII、IX、X 因子的混合制剂，由于只用到其中的 IX 因子，因此 II、VII、X 因子实际上是一种浪费。另一方面，由于血制品是血源性，在 1985 年以前，艾滋病尚不为人所知，很多包括血友病在内的依靠血制品输注的患者感染了艾滋病，卷起了一场艾滋病风暴，带来了危机。在 1985 年之后，尽管我们认识了艾滋病，但或许在 2085 年将会在血制品中发现新的一种疾病。因此血制品还是有潜在传播病毒的风险，尤其是对于乙型血友病患者带来的风险更大，包括不纯和病毒感染。
另一种是重组凝血因子 IX，其避开了 PCC 的上述两大缺陷，而且其注射方式为静脉推注，并非如 PCC 的静脉滴注，使用更加便捷。因此，从安全性及便捷性来说，毋庸置疑，重组凝血因子 IX 更佳。
5. 丁香园：我们有了解到，由您牵头在首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心组建了一支血友病诊疗团队，能否请您介绍一下这个团队的人员组成及职能？团队的建立对于乙型血友病的综合管理有着怎样的意义？
吴教授：现代医学模式以人为本，重视人文关怀，血友病的患者因为从出生时就已患上血友病，随后开始发生出血事件，血友病与其成长过程的许多环节密切相关，包括预防接种、入学、结婚生育等。因此血友病的患者不单是凝血因子的补充治疗，还有其他方方面面，因此需要我们组建团队治疗。
至于该团队的构成，第一，需要药师来把控各类凝血因子的药性、提纯、纯度计算等；第二，需要理疗科医师评估包括预防治疗在内的关节出血风险，并进行康复治疗；第三，需要影像科医师评估骨关节病变进展；第四，需要心理医师关注患儿的心理发育；第五，需要口腔科医师关注患儿的换牙、拔牙等；第六，需要遗传咨询医师提供遗传咨询。
在这个团队之外，还需要社会工作者，工作在于：
1. 联系医保，告知患者不同医保的服务范畴；
2. 联系慈善机构，为血友病患者提供帮助；
3. 联系学校，告知血友病患儿出现突发情况时的解决办法；
4. 桥接成人医院和儿童医院，当患儿到 18 岁后可转诊。
北京儿童医院血友病诊疗团队于 2006 年开始组建，得到了医院的大力支持，并于 2～3 年前吸纳了药学人才，在 1～2 年前又有骨科医师加入，经过不断发展壮大，目前已形成了一个 14 人的团队，实现了实验室、护理及临床的综合管理。
通过该团队，我们能让更多人关注血友病，能够集中所有的资源为血友病做好各方面服务，让患者减少或避免关节病变，防止残疾，像正常人一样生活。
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