近日，《今日药学》发布了「风湿免疫疾病超药品说明书用药专家共识（之三）——强直性脊柱炎」一文，现整理如下，供大家参考学习。
强直性脊柱炎是一种与人类白细胞抗原-B27 相关、病因不明的慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴眼炎等关节外表现，严重者可出现脊柱畸形和强直。我国 AS 的患病率在 0.25% 左右，男女之比约 2～3：1。
AS 尚无根治方法，其治疗目标是缓解疼痛、僵硬和疲劳，同时维持良好的姿势以及良好的生理和心理功能。AS 的理想治疗包括非药物和药物相结合。非药物治疗包括患者教育、规律锻炼和物理疗法等。
药物治疗主要包括非甾类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α拮抗剂、慢作用抗风湿药、糖皮质激素和抗风湿植物药。其中，TNF-α拮抗剂包 括生物原研药（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）和生物类似物（TNF受体-抗体融合蛋白等），其中赛妥珠单抗和戈利木单抗尚未在国内上市，故未纳入本文讨论。
国内说明书有 AS 适应证的药物
中国国家食品药品监督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）已批准的国内说明书有 AS 适应证的药物见表 1。同一药物成分的药品可以有不同的生产厂家及不同的别名，若其中一种或以上国内说明书有 AS 适应证，则认为 CFDA 曾批准该药物成分用于治疗 AS。
国内说明书之外治疗 AS 的药物
1. NSAIDs
NSAIDs 可迅速改善患者腰背痛和晨僵，减轻关节肿痛及增加活动范围，是 AS 患者症状治疗的首选药物 。2015年美国风湿病学会、美国脊柱炎协会以及脊柱关节炎研究治疗网络共同发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南强烈推荐成人活动性 AS 患者服用 NSAIDs 优于不用 NSAIDs（低质量证据，投票 100% 同意）；条件推荐连续服用 NSAIDs 优于按需使用 NSAIDs（非常低质量证据，投票 90% 同意）；不推荐首选任何特定的 NSAID（低～中质量证据，投票 100% 同意，条件推荐）。
共检索 14 种 NSAIDs 药物的 CFDA、美国食品及药物管理局及欧洲药品管理局药品说明书（表 2），其中 CFDA 已批准吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、布洛芬及萘普生等用于治疗 AS（表 1）。其他国内临床常用的 NSAIDs 包括舒林酸、依托考昔、尼美舒利、阿西美辛、依托度酸、洛索洛芬等国内说明书均无 AS 适应证。
其中， 舒林酸治疗 AS 的 Thomson 有效性等级 Class I， 推荐等级 Class IIa， 证据强度 Category B， 美国 FDA 已批准用于治疗 AS； 依托考昔治疗 AS 的 Thomson 有效性等级 Class IIa， 推荐等级 Class IIb，证据强度 Category A（表 3）。尼美舒利、阿西美辛、依托度酸及洛索洛芬既无 CFDA、FDA 或 EMA 批准的 AS 适应证，亦无 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库关于治疗 AS 的评价，因此本文共识未对尼美舒利、阿西美辛、依托度酸及洛索洛芬说明书之外治疗 AS 作出推荐。
2010 年国内 AS 诊疗指南指出，医师应针对每例患者的具体情况选用一种 NSAID 药物；不推荐同时使用 2 种或以上的 NSAIDs，因为不仅不增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至带来严重后果；同时指出要评估某个特定 NSAID 是否有效，应持续规则使用同样剂量至少 2 周；如一种药物治疗 2～4 周疗效不明显，应改用其他不同类别的 NSAIDs。NSAIDs 较多见的不良反应是胃肠不适，严重者可引起消化道溃疡，增加消化道出血风险；其他较少见的有心血管疾病如高血压等，可伴头痛、头晕，肝、肾损伤，血细胞减少、水肿及过敏反应等。
表 2 NSAIDs 的 CFDA、FDA 及 EMA 药品说明书中 AS 适应证情况
2. 慢作用抗风湿药
2015 年 ACR、SAA、SPARTAN 共同发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南指出，对于 NSAIDs 治疗后病情仍活动的成人 AS 患者，强烈推荐使用 TNF-α拮抗剂优于不用 TNF-α拮抗剂（中质量证据，投票 80% 同意）；条件不推荐使用慢作用抗风湿药（非常低～中质量证据，投票 90% 同意）；对于首个 TNF-α拮抗剂治疗后病情仍活动的成人 AS 患者，条件推荐另一种不同的 TNF-α拮抗剂优于加用一种慢作用抗风湿药（非常低质量证据，投票 100% 同意）。
对于 NSAIDs 治疗后病情仍活动且有 TNF-α拮抗剂禁忌证的成人 AS 患者，条件推荐一种慢作用抗风湿药优于非 TNF-α拮抗剂（非常低～低质量证据，取决于药物，投票 100% 同意），但仅柳氮磺吡啶被指南推荐用于治疗 AS。柳氮磺吡啶对于脊柱疼痛及外周关节炎症状有很小的获益，但较安慰剂有更高的副作用风险，可考虑用于对 TNF-α拮抗剂有禁忌证或 TNF-α拮抗剂减量治疗的患者， 还可考虑用于明显外周关节炎者。
CFDA 已批准柳氮磺吡啶（别名为舒腹捷）用于治疗 AS。其他国内临床常用的慢作用抗风湿药还有沙利度胺和甲氨蝶呤。
（1） 沙利度胺
沙利度胺是一个相对较弱的 TNF-α抑制剂，可能通过选择性促进 TNF-α信使 RNA 降解、减少 TNF-α的合成而对 AS 有一定的疗效 [3]。2006 年 ASAS/EULAR 关于 AS 治疗的建议认为，虽然开放性试验结果显示沙利度胺对脊柱病变有益， 但其不良反应较多， 考虑其严重致先天缺陷及潜在的不可逆外周神经病变，其毒性超过其任何的治疗益处。
2010 年 ASAS/EULAR 关于 AS 治疗建议的更新中未提及沙利度胺的应用。2010 年国内 AS 诊疗指南指出，沙利度胺可改善部分男性难治性 AS 患者的临床症状、血沉和 C 反应蛋白。检索 Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库，沙利度胺的 Thomson 有效性级别 Class Ⅱa，推荐级别 Class Ⅱb，值得注意的是，只有 C 级的证据强度（表 3）。
沙利度胺治疗 AS 的具体用法建议初始剂量 25～50 mg/天，逐渐增加至有效、可耐受的最低剂量维持，常用量 50～100 mg/天。2013 年发表的一项国内单中心随机对照研究指出沙利度胺（150 mg/天）治疗 30 例病情已达 ASAS20 的 AS 患者（经依那西普治疗 3 个月），其复发率显著低于柳氮磺吡啶组（2 g/天，n = 33）或 NSAIDs 组（n = 37），2 例患者因嗜睡而退出试验。
沙利度胺曾在欧洲用于治疗妊娠期呕吐，随后发现其引起胎儿肢体畸形（海豹胎）。因此，沙利度胺使用期间严格避孕，一年内有生育意向的男女患者忌用。沙利度胺禁用于受孕前、妊娠期和哺乳期的女性患者。男性患者受孕前使用的安全性证据不足，故不建议使用。
沙利度胺主要的不良反应包括嗜睡、头晕、便秘、口干、皮疹、肝酶增高、白细胞减少和外周神经病变等。用药初期应定期查血常规、肝肾功能，长期用药者还应定期做神经系统检查。
（2）MTX
2006 年 ASAS/EULAR 关于 AS 治疗的建议指出，无证据表明 MTX 对 AS 中轴病变治疗有效，MTX 对治疗外周关节炎亦无明显益处；并且对于使用 TNF-α拮抗剂治疗的 AS 患者，无证据支持加用 MTX 能增加疗效。 由于研究数据有限， 2010 年 ASAS/EULAR 关于 AS 治疗建议的更新并未增加对 MTX 的建议，并且指出尽管大多数风湿病学家对以外周关节炎为主的 AS 患者会试用 MTX，但目前尚无证据支持该药的使用。
2015 年 ACR、SAA、SPARTAN 共同发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南纳入了 3 项关于 MTX 治疗 AS 有效性的临床试验进行评价。2001 年一项纳入 51 例 AS 患者，分为萘普生（1000 mg/天）联合 MTX（每周口服 7.5 mg）组及单用萘普生组，结果显示联合组仅一项主观指标（医生总体疾病活动度评估）显著优于单药组，其余疗效指标及不良反应两组均无显著差异。
2004 年一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示 AS 患者单用 MTX（每周 7.5 mg）24 周疗效改善优于安慰剂组。2007 年一项纳入 20 例 NSAIDs 疗效欠佳的 AS 患者的队列研究（无对照组），每周皮下注射 MTX 15 mg，共 4 周，其后增加剂量至皮下注射 MTX 20 mg，共 12 周，结果仅 25% 达到 ASAS20，10% 达 ASAS40，无人达 ASAS70。近年研究亦未能为 MTX 治疗 AS 提供更多的依据。
Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库中无 MTX 用于治疗 AS 的评价。然而，由于国内 TNF-α抑制剂价格昂贵，AS 患者使用 TNF-α抑制剂治疗的经济负担重，长期使用 NSAIDs 有较多的不良反应，柳氮磺吡啶及沙利度胺的疗效也不确切， 因此 2010 年国内 AS 诊疗指南建议常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的 AS 患者可以使用 MTX。
基于现有的临床试验，建议 MTX 限于每周 10 mg 或更低剂量。MTX 常见的副作用包括胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、肝功能异常、骨髓抑制等。叶酸对预防胃肠道症状和皮肤黏膜副作用有明显作用。
3. 糖皮质激素
（1） 全身用激素
2015 年 ACR、SAA、SPARTAN 共同发布的关于 AS 和放射学阴性中轴型脊柱关节炎的治疗指南强烈反对成人活动性 AS 患者全身用激素（非常低质量证据，投票 100% 同意），但在有限的情况下可考虑短期全身用激素且快速减量，包括外周关节炎的多关节复发、妊娠期间复发或伴随炎症性肠病复发。国内甲基泼尼松龙药品的说明书有 AS 适应证。泼尼松片及泼尼松龙片属于国内说明书之外治疗 AS 的药物，美国 FDA 已批准泼尼松用于治疗 AS（表 3）。
（2） 局部用激素
对于 NSAIDs 治疗后病情仍活动的成人 AS 患者有孤立骶髂关节炎活动，条件推荐局部注射激素优于无局部激素治疗（非常低质量证据，投票 100% 同意）。指南指出虽然研究证据存在严重的偏倚风险且某些研究纳入未分化脊柱关节炎患者，但与增加全身激素用量相比，局部注射激素可能是一个有用的选择。
对于 NSAIDs 治疗后病情仍活动的成人 AS 患者中轴病变稳定但肌腱端炎活动，条件推荐局部注射激素优于无局部激素治疗；肌腱周围注射应避免跟腱、髌腱、股四头肌肌腱（非常低质量证据，投票 100% 同意）。因无相关临床研究，该推荐外推自其他疾病如肌腱急性损伤及慢性劳损的研究证据。根据严重程度及患者对于局部注射与全身治疗的偏好，可考虑某些部位的局部注射激素，例如大转子、骨盆边缘、足底筋膜附着处。
对于 NSAIDs 治疗后病情仍活动的成人 AS 患者中轴病变稳定但外周关节炎活动，条件推荐局部注射激素优于无局部激素治疗（非常低质量证据，投票 100% 同意）。因无相关临床研究，该推荐也外推自其他疾病如类风湿关节炎、幼年特发性关节炎的研究证据。可考虑用于更愿意选择局部治疗而非全身治疗的患者，且只有 1～2 个关节有炎症。CFDA 已批准曲安奈德（如康宁克通-A）、复方倍他米松 （如得宝松） 等局部用激素剂型用于治疗 AS。
4. 抗风湿植物药
如前所述，由于国内使用 TNF-α抑制剂的经济负担重，长期使用 NSAIDs 有较多的不良反应，国内可有效治疗 AS 的药物十分有限。2010 年国内 AS 诊疗指南建议常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的 AS 患者可使用抗风湿植物药，但其对中轴关节病变的疗效尚不确定。目前国内使用的抗风湿植物药主要包括白芍总苷、雷公藤和青藤碱。
有限的临床试验及 Meta 分析表明上述抗风湿植物药治疗 AS 对缓解关节肿痛可能有效且安全，但由于抗风湿植物药主要在国内使用，国外指南并未提及，Thomson Healthcare MICROMEDEX 数据库亦未收录上述抗风湿植物药。
白芍总苷常用剂量为每日 2～3 次，每次 300～600 mg，不良反应主要有腹痛、腹泻和纳差等。雷公藤多甙常用剂量为 30～60 mg/天，分 3 次饭后服用，主要不良反应为性腺抑制，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、胃肠道不适、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。青藤碱常用剂量每日 3 次，每次 20～60 mg，饭前口服，主要不良反应是皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。
总之，NSAIDs 及 TNF-α抑制剂是 AS 治疗的主要用药，CFDA 也已批准多种 NSAIDs 及 TNF-α抑制剂治疗 AS。然而，国内大多数 AS 患者无法长期使用 TNF-α抑制剂，而长期使用 NSAIDs 有较多的不良反应，柳氮磺吡啶的疗效不确切且某些患者不耐受，因此常规治疗缺乏疗效的外周关节受累的 AS 患者可考虑超药品说明书试用沙利度胺、MTX 或抗风湿植物药治疗。
表 3 国内说明书之外治疗AS的药物
附：关于依据等级的说明已批准的适应证：指 CFDA 已批准的，在该药品说明书中明确列举的适应证。依据等级：指该“药品说明书之外的用法”的循证医学证据情况，主要包括国内的临床诊疗指南和国际循证医学证据 2 部分内容。对“说明书之外的用法”在临床使用中的有效性、是否推荐和证据等级等 3 方面信息进行了详细的描述。
Thomson 有效性等级包括治疗有效、证据支持有效、有效性具有争议和治疗无效4 个等级，有效性等级是依次减弱，具体含义见表 3。推荐等级包括推荐使用、大多数情况下推荐使用、在某些情况下推荐使用、不推荐使用和不明确 5 个等级，推荐等级是依次减弱，具体含义见表 4。证据等级：包括 A 类、B 类、C 类和没有证据 4 类，证据等级是依次减弱，具体含义见表 5。
表 4 有效性等级
表 5 推荐等级
表 6 证据等级分类
注：本文由专家共识组制定，发布于《今日药学》 2017 年 01 期。
