维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南:维生素 D 的检测

2016-12-13 08:05 来源:中国骨质疏松杂志 作者:中国老年学学会骨质疏松委员会维生素 D 学科组专家委员会
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前言

人们对维生素 D 的重要性产生了越来越大的兴趣。维生素 D 不仅在维护骨骼健康中起作用,而且在非骨骼疾病中起潜在作用,如自体免疫疾病、癌症、心理健康问题和心血管疾病等。虽然目前还没有对维生素 D 缺乏症(Vitamin D deficiency)的标准达成共识,但维生素 D 缺乏症在中国很常见,特别是在老年人中。由于意识到维生素 D 缺乏可能会使骨质疏松症进展、跌倒和骨折,导致检测血清 25- 羟维生素 D(25OHD)的需求日益增加;同时,由于缺乏 25OHD 检查的适应症、结果解释、以及维生素 D 缺乏症治疗的全国性指南,导致了医生和病人产生了混淆观点,并且,国外也出现了一些不同标准和实践方案。

鉴于此,中国老年学学会骨质疏松委员会组织相关人员制定了《维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南》。该指南适用于成年人骨骼疾病,或有骨病风险患者的维生素 D 缺乏症管理,但不针对儿童期、妊娠期、以及患有严重或终末期慢性肾脏病(4~5 期)的人群。

该指南由国内相关领域的专家共同合作完成。主要证据来源于美国医学研究院( Institute of Medicine(IOM),Washington,DC,USA)报告、内分泌学会(Endocrine Society,Washington,D.C.,USA)指南,英国骨质疏松学会(National Osteoporosis Society,Bath,England)指南,以及国内相关文献。本学会得到英国骨质疏松学会的许可,参考英国指南制定中国人群维生素 D 相关指导意见。需特别强调:在没有确凿证据,特别是国内相关研究还亟须深入的情况下,专家们借鉴国外资料,并基于个人观点和经验而达成共识。

可以预料,随着更多研究的深入,本指南将在未来重新审定。同时,该临床指南旨在指导成年人骨骼健康管理,而不是为了影响公共卫生政策。关于中国营养学会 2013 版《中国居民膳食营养素参考摄入量(DRIs)》,已经颁布。本指南同时也附录了相关学会的维生素 D 膳食营养参考值。

应该如何评估维生素 D 状态?

1. 介绍

维生素 D 的代谢产物已证实超过 40 种。实际上,绝大多数的代谢产物在循环中的半衰期很短,因而很少引起注意。虽然前维生素 D 的半衰期接近 24 小时,但相对短于 25OHD 的半衰期(21~30 天);因此,测量 25OHD 是反映体内由日光和膳食来源的维生素 D 储备的较好指标。人体内最有生理活性的维生素 D 循环代谢物是 1,25(OH)2D,其半衰期为 4~15 小时。25OHD 在循环中浓度为 nmol/L 级单位,1,25(OH)2D 在循环中浓度为 pmol/L 级单位。

25OHD 合成依赖于肝脏中的 25-羟化酶,此步骤主要依赖于底物(维生素 D)浓度;25OHD 浓度因紫外线曝露而产生季节性变化。1α-羟化酶主要在肾脏产生,但也可能存在于胎盘、骨骼、皮肤和肉芽肿组织(如结节病、结核),以及许多其他组织中 。1,25(OH)2D 需要 25OHD 作为底物,在肾脏中的产生速度受循环中血钙和 PTH 浓度的影响。 鉴于这些原因,以及其半衰期短,1,25(OH)2D 不是反映体内维生素 D 状况的较好指标;同时,25OHD 需减少约 10 nmol/L 时,1,25(OH)2D 才会有显着降低。25OHD 缺乏引起血钙稳态改变时,PTH 检测可反映 25OHD 缺乏;但 PTH 变化受 25OHD 影响外,还有很多其他因素;同时,多因素可以导致甲状旁腺功能亢进症。维生素 D 体内代谢参考图  1。

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图 1 为维生素 D 代谢(根据英国骨质疏松学会改编)

2. 维生素 D 生化状态评估

25OHD 测量时需要考虑下列因素:血浆中的维生素 D 结合蛋白(VDBP),以及与维生素 D 结合的白蛋白浓度。血液循环中的 25OHD(骨化二醇)包含来源于植物膳食或真菌衍生的 25OHD2,以及来源于日光和动物食品的 25OHD3。对于多数人群,大部分(80~90%)循环中 25OHD 由日光紫外线照射皮肤中的脱氢胆固醇,经 25-羟化酶作用在肝脏中产生;其余(10~20%)25OHD 来自饮食。

循环中 25OHD 为 nmol/L 级单位,检测需采用特殊方。以前 Nichols 公司曾采用维生素 D 结合蛋白竞争法来检测;后来,一些公司如 DiaSorin 和 Roche 公司分别成功研发出了针对 25OHD 和 25OHD3 的抗体,而抗体检测的灵敏度、特异性和抗干扰能力比竞争维生素 D 蛋白结合法更优越,此法亦易于整合到全自动免疫检测平台,使得 25OHD 检测能够全自动且高效,更适用于临床机构大样本量的检测。

目前市场上各公司都采用了各有竞争力的维生素 D 检查方法,其检测机制也有所不同。由于 25OHD 亲脂特性、与维生素 D 结合蛋白(VDBP)和血清白蛋白的很强亲和力、维生素 D 多种代谢产 物,以及 C3 异构体和其他抗体因素等的干扰等,25OHD 检测结果的准确性不尽相同。为了提高 25OHD 检测质量,国际上采用了维生素 D 外部质量评估计划(Vitamin D External Quality Assessment Scheme,DEQAS,www.deqas.org ),该组织在全球开展第三方的分析评估。

评估 25OHD 的主要方法是免疫分析法,同时还有高效液相色谱(HPLC)荧光法、串联质谱法(Tandem MS)。

免疫法测量常兼自动化特点,并联合大型分析仪器操作,显示出良好功能并能够定期处理大量样品。它需进行校准和标准化,检测得出总 25OHD 值,不能定量分辨维生素 D2 和维生素 D3。然而,免疫法不一定需要单独检测出血中全部的维生素 D2;因为在大多数样品中,维生素 D2 检测值通常很低或测不出,除非患者接受维生素 D2 的治疗或添加剂。

串联质谱法能同时检测 25OHD2 和 25OHD3,它比免疫法更敏感,但测量工作量更大,并需更多专业知识。即使串联质谱法采用半自动化样品处理,它每天检测的样本量仍显著少于自动免疫法。串联质谱检测可受代谢产物影响,例如受 25OHD 的 C3 异构体影响,它主要在婴儿和年幼儿童中合成,同时也可在成年人中检测发现。

尽管检测维生素 D 需考虑一些技术因素,但从临床角度,可简化考虑下列方面:

(1)检测血清 25OHD 是评价维生素 D 状态的最好方法。

(2)专业人员应该知道所使用维生素 D 检查方法的变异范围,能否检测出 25OHD3、25OHD2 或 25OHD 异构体等。

(3)若需要检测出各种形式的 25OHD(D2 或 D3),这就意味着应该使用高效液相色谱法,甚至串联质谱法。免疫测量法无法分别报告不同形式的 25OHD 的数值。

(4)有些实验室当发现病人的校正血钙、PTH 和碱性磷酸酶异常时,不进行 25OHD 测量;然而,这些变化在维生素 D 缺乏症的后期才表现出来,同时,它们作为生化指标,在维生素 D 缺乏症的后期也不够敏感。因此,当有临床证据怀疑维生素 D 缺乏症时,就应该进行 25OHD 检测,而不必先进行其它替代检测。

3. 谁应该检测维生素 D 缺乏

近年来国内要求维生素 D 检测的数量明显增加。尽管还不能肯定谁应该检测,以及低维生素 D 值是否与病人的临床表现或疾病相关,但维生素 D 检测已渐成为临床常开展项目。在某些学科,因为不清楚临床适应症而进行 25OHD 测量,造成检测需求量很大。本指南提出 25OHD 检查的合理认识和相关原则,这些原则包括:能客观认识到检查结果对临床管理起作用;能意识到维生素 D 缺乏症普遍存在,患者症状和 25OHD 浓度间关系具有差异性;知道如何解释相关检测发现。

可根据不同健康需要,将人群分为四类(见图 2),分别叙述维生素 D 检查的相关性。

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图 2 为有助于临床思维和决策的人群分类示意图(根据英国骨质疏松学会改编)

4. 维生素 D 治疗可能改善病情或特殊治疗之前,需矫正维生素 D 缺乏的骨病患者

此组病人主要包括软骨病和骨质疏松症患者。软骨病患者常感觉到不同症状,包括骨骼关节和肌肉疼痛、痛觉过敏、肌肉无力和步态蹒跚。有很好证据支持矫正维生素 D 对软骨病十分必要,并也可能有益于骨质疏松症。有些骨病在药物治疗之前,宜先矫正维生素 D 缺乏,例如 Paget 病用双膦酸盐治疗。

应用高效抗吸收药物(唑来膦酸 Zoledronate 或狄诺塞麦 Denosumab)开始治疗骨质疏松症之前,也需矫正维生素 D 缺乏症,以避免发生低钙血症。然而,对骨质疏松症或脆性骨折患者,已确定联合补充维生素 D 和口服抗骨吸收治疗,常规进行 25OHD 检测可能并非必要。

5. 患者具有肌肉骨骼症状,可能归因于维生素 D 缺乏

维生素 D 缺乏症的症状常模糊不典型,同时,难以确定血清低 25OHD 水平、或其它生化标记物是否与症状具有因果关系(如营养不良或缺乏户外活动)。然而,如果怀疑患者症状由软骨病导致,或有慢性全身疼痛,此时,该患者的临床和实验评估中应该包括检测血清 25OHD。

6. 具有维生素 D 缺乏症高风险的无症状个体 

无症状个体中有许多因素导致 25OHD 水平较低,更可能有维生素 D 缺乏,相关人群包括:

(1)所有孕妇和哺乳期妇女(尤其是青少年和年轻妇女);

(2)65 岁及以上老年人;

(3)日光暴露不足或缺乏的人群,例如一些人群由于文化因素遮盖皮肤、足不出户、或长时间居于室内;

(4)肤色较深人群。

中国老年学学会骨质疏松委员会建议这些人群需较高的维生素 D 摄入量。建议不要在这些人群中常规进行 25OHD 检测。

7. 无症状健康个体

此人群筛查尚未开展,也将不能获得公认的筛查标准。尽管维生素 D 缺乏非常普遍,不推荐普遍筛查无症状人群。

注:本文由中国老年学学会骨质疏松委员会维生素 D 学科组专家委员会制定,发布于《中国骨质疏松杂志》杂志 2014 年 9 月第 20 卷第 9 期。

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编辑: 孙舒宁

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