背景
虽然非甾体类抗炎药（NSAIDs）在全球广泛使用，但长期使用增加上消化道（GI）损伤的风险。选择性COX-2抑制剂可降低这种风险。在日本，现行指导原则建议使用洛索洛芬钠（洛索洛芬，丙酸类非选择性NSAIDs的前体药物）作为类风湿性关节炎一线治疗药物。
目的
明确塞来昔布（选择性COX-2抑制剂）的胃十二指肠（GD）内窥镜下溃疡发生率较洛索丙芬存在优势。
方法
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IV期临床研究，研究纳入日本健康志愿者[平均年龄57.5岁（40-74岁），女性>70%]，按筛选时幽门螺旋杆菌状态分层（约40%阳性），随机按2:2:1接受塞来昔布100mg b.d.（一日两次）、洛索洛芬60mg t.d.s（一日三次）或安慰剂。主要终点是治疗2周后的GD内镜溃疡发生率。
结果
190名随机受试者中，189名接受研究，塞来昔布 （n= 76）、洛索洛芬（n =76）或安慰剂（n =37）。塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组的GD溃疡发生率分别为1.4%、27.6%和2.7%（P<0.0001，塞来昔布组发生率最低）；塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组的不良事件（AE）发生率分别为34.2%，51.3%和21.6%。未报告严重或重度不良事件。
结论
治疗两周后，塞来昔布100mg b.d.胃十二指肠内窥镜溃疡发生率低于洛索洛芬60mg t.d.s.。塞来昔布的耐受性良好，无重大安全性问题。 ClinicalTrials. Gov NCT00994461.Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 346–354.
简介
非甾体类抗炎药（NSAIDs）具有抗炎、解热和镇痛作用，是世界范围内使用最广泛的药物。1通常用于治疗骨关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）及其他炎症性疾病，NSAIDs通过抑制COX（COX-1和2）发挥作用。2NSAIDs通过抑制COX-2，减少前列腺素(炎症反应造成损伤的促炎症物质)形成；而COX-1是体内大多数组织表达的一种酶，抑制COX-1可减少维持生理条件的前列腺素产生。因此，尽管它们具有广为接受的疗效，以往研究已表明，长期使用非选择性NSAIDs会降低血小板功能，抑制肾功能，增加上消化道（GI）损伤风险。3-7
在日本，已开发出NSAIDs的前体药或缓释剂以降低非选择性NSAIDs造成的上GI粘膜损伤风险。前体药物给药后的GI损伤不直接导致胃部黏膜损伤，认为其损伤比非前体药物小。因此，日本的现行指导原则建议，NSAID前体药物可作为RA治疗一线药物。8
洛索洛芬钠（洛索洛芬）是丙酸类前体药物，虽然它是日本使用最广泛的NSAID。9但迄今为止，其使用支持性数据尚不确定。最近，在东亚的一项非选择性NSAID处方调查中，洛索洛芬是医生首选非选择性NSAID，且使用频率最高。10而2004和2005年的流行病学调查发现，除了阿司匹林外，62.8%接受NSAIDs治疗大于28天的患者存在胃粘膜损伤11，虽然洛索洛芬是长期用NSAIDs患者的首选NSAIDs。最近，一项日本的病例对照研究发现，服用洛索洛芬的受试者发生上GI出血的风险比未服用NSAIDs的高5.9倍。12
为了降低非选择性NSAIDs临床相关的GI结果，可选择COX-2-选择性NSAID塞来昔布（2007年进入日本）。塞来昔布可强烈抑制COX-2，而对COX-1影响较小，因此，塞来昔布不干扰正常体内平衡的药物。13
目前，日本还没有塞来昔布或洛索洛芬的内窥镜GI安全性数据。因此，这项研究的主要目的是，明确塞来昔布与洛索洛芬（日本和东亚最广泛使用的NSAID）相比，对胃十二指肠（GD）内窥镜溃疡发生率低。
患者与方法
研究人群
健康男性和女性成年日本志愿者，40-74岁。本研究的目的是评估塞来昔布对GD黏膜的影响因此选择健康志愿者作为受试者。为了正确评估影响，将基线内窥镜检查为正常GD黏膜的受试者（由研究者的判定）纳入研究。排除标准：内窥镜发现有溃疡、糜烂、瘀点（≥11瘀斑）或治疗前（第1天）食道、胃、幽门和/或十二指肠有活动性出血的受试者；研究开始前1个月内有GI溃疡或GI疾病史的受试者；筛选时有GI不适和/或联合用药可能影响GD黏膜的受试者；研究首次给药前4周内使用塞来昔布、NSAIDs、阿司匹林、抗胃溃疡药物、抑酸剂、全身性类固醇和/或抗生素的受试者。
研究设计
这是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的IV期优效性临床研究 （NCT00994461），2009年11月-2010年4月24日在日本三个中心开展。根据筛选时受试者的血清学幽门螺旋杆菌（H. pylori）测试结果进行分层，按2:2:1随机接受塞来昔布100mg b.d.（一日两次）、洛索洛芬60mg t.d.s.（一日三次）或安慰剂（图1）。
图一
由于内窥镜检查可能导致潜在不良事件，研究中设置安慰剂组作为对照组。
受试者进行基线GI内窥镜检查的当天（第1天）接受首个剂量的研究药物，并给予晚餐；第1天给药一次。第2-14天，受试者餐时接受塞来昔布b.d.或洛索洛芬t.d.s.及安慰剂。给药时间间隔应≥4小时。
各中心机构审查委员会或独立伦理委员会批准该方案，研究符合“赫尔辛基宣言”原则、国际协调会议（ICH）和药品临床研究管理规范（GCP）的指导原则，以及当地的监管要求，注册为ClinicalTrials.gov NCT00994461。
主要终点
这项研究的主要终点是治疗2周后GD内镜下溃疡的发生率，由盲法内窥镜裁定委员会判定溃疡。如果受试者在治疗结束时胃镜检查结果显示存在胃、幽门或十二指肠溃疡的至少一种，则被定义为GD溃疡。主要比较塞来昔布100mg b.d.和洛索洛芬60mg t.d.s.组。
次要终点
次要终点包括：（i）治疗2周后，通过测定GD内镜溃疡和/或糜烂的发生率、溃疡或糜烂数量，比较塞来昔布100mg b.d.、洛索洛芬60mg t.d.s.和安慰剂对健康受试者GD粘膜的影响；（ii）评估健康受试者服用塞来昔布100mg b.d.、洛索洛芬60mg t.d.s.和安慰剂2周的临床安全性。所有观察到的或主动报告的不良事件（AEs），无论是治疗组还是怀疑与研究产品有关的AEs都报告给研究人员。
内窥镜医师评估是否存在胃和十二指肠粘膜糜烂和溃疡，并记录瘀斑数，拍下糜烂和溃疡。溃疡是指粘膜破损直径≥3毫米且具有明确深度的损伤。糜烂是指粘膜出现明显的浅表性缺损病变。内窥镜裁定委员会审查盲法内镜检查数据，判定每名受试者胃和十二指肠溃疡和/或糜烂的数目。数据用于分析内镜下溃疡发生率及内镜下溃疡和/或糜烂数。
统计分析
测定样本大小为185名受试者：塞来昔布 （n= 74）、洛索洛芬（n =74）或安慰剂（n =37）假设塞来昔布组的发生率为2.6％和洛索洛芬组为17.9％，显著性水平P为0.05（双侧χ2检验），预估每组样本大小为74名受试者中有≥80％，能检测塞来昔布组与洛索洛芬组间的差异。由于所有治疗组与安慰剂组的统计学比较是主要终点的次要目标，设定安慰剂组的数量为37。
所有随机分配的受试者接受至少一种剂量的研究药物，并在基线（随访2）、结束/中止治疗 时（随访3）（改良的安全性分析集）进行胃镜检查，纳入主要和次要终点的分析。其他安全性终点的分析人群为至少接受一种研究药物的所有随机受试者（安全性分析集）。
对于主要和次要终点的分析，Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）测试降幽门螺旋杆菌状态分层，显著性水平P为0.05。事后分析中，分析每名受试者的平均溃疡或糜烂数。对处理组的不良事件进行总结。
结果
受试者
共190名受试者随机分组，其中189 名接受至少一种研究药物（塞来昔布n = 76；洛索洛芬n=76；安慰剂n=37）（图2）。总体，186名受试者完成研究（由于不良事件，塞来昔布组2名受试者和洛索洛芬组1名受试者中止治疗）。平均年龄为 57.5年（70％受试者年龄<65岁），70％以上的受试者为女性。受试者身高、体重、BMI或幽门螺旋杆菌（H. pylori）状态无显著差异。后者，约40％受试者的幽门螺旋杆菌呈阳性（表1）。
图二
表1 基线人口统计学数据和特征（安全性分析）
主要终点
塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组的GD溃疡发生率分别为1.4％（1/74）、27.6％（21/76） 和2.7％（1/37）（表2）。塞来昔布或洛索洛芬治疗后，GD溃疡发生率的差异有统计学意义[比值比：0.0454；95％可信区间（CI）：0.0027-0.2570，P <0.0001]，塞来昔布组发生率更低。根据幽门螺旋杆菌分层，塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组中，幽门螺杆菌阳性受试者和阴性受试者的GD溃疡发生率分别为3.3％（1/30）、9.1％（3/33）和0％（0/16）vs 0％（0/44），41.9％（18/43）和4.8％（1/21）。
表2 胃与十二指肠溃疡发生率（改良的安全性分析）
表3 治疗后胃十二指肠、胃和十二指肠溃疡发生率（改良的安全性分析）*
表4 治疗后胃十二指肠、胃和十二指肠溃疡和/或糜烂的发生率（改良的安全性分析）*
次要终点
洛索洛芬组出现GD、胃或十二指肠内窥镜溃疡的受试者分别比塞来昔布组和安慰剂组多（表3和表4）。塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组胃溃疡发生率分别为0％（0/74）、25.0％（19/76）和2.7％（1/37）。塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组十二指肠溃疡发生率分别为1.4％（1/74）、5.3％（4/76） 和0％（0/37）。塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组GD溃疡和/或糜烂的发生率分别为36.5％（27/74），53.9％（41/76）和24.3％（9/37）。
塞来昔布组和安慰剂组的GD溃疡总数均为1，而洛索洛芬组GD 溃疡数为54，表明服用洛索洛芬的受试者溃疡发生较多。因此，我们在事后分析中计算各组中每名受试者平均GD内窥镜溃疡或糜烂数（表5）。塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组中每名受试者的平均GD内镜溃疡数[±标准差（SD）]分别为0.0（±0.12）、0.7（±1.66）和0.0（±0.16）。塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组中每名受试者的平均GD内镜糜烂数（±SD）分别为0.9（±1.80）、1.3（±1.89）和0.4（±0.79）。因此，塞来昔布组每名受试者的平均GD溃疡或糜烂数显著低于洛索洛芬组（表5）。
表5 治疗后胃十二指肠溃疡或糜烂数目（改良的安全性分析）*
表6 不良事件总结（安全性分析）
安全性
不良事件总结见表6。总体，塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组全部不良事件分别出现35例、79例和10例。塞来昔布组的全部不良事件的受试者数 [34.2％（26/76）]显著高于安慰剂组[21.6％（8/37）]，但低于洛索洛芬组[51.3％（39/76）]。
大部分AE与研究药物相关。糜烂性胃炎是最常见的AE [塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组分别为10.5％（8/76）、36.8％（28/76）和8.1％（3/37）]。而无严重或重度AEs报告。所有AEs的严重程度均为轻度（不包括塞来昔布组1例出现中度荨麻疹）。塞来昔布组2名受试者（荨麻疹和皮疹，各1例）和洛索洛芬组1名例因AEs（嗳气）中止治疗。根据实验室检查结果，所有AEs被认为与研究药物相关，但是，严重程度均为轻度。各治疗组均未观察到生命体征的临床显著变化，且无组间差异。
讨论
本研究是日本首次采用内窥镜检查法进行健康受试者服用塞来昔布或洛索洛芬治疗2周后的GD溃疡发生率的研究。对于主要研究终点，塞来昔布组的GD溃疡发生率显著低于洛索洛芬组，从而得出塞来昔布显著优于洛索洛芬。此外，每名受试者的平均GD溃疡和糜烂数目用于次要终点的事后分析计算，塞来昔布组也显著低于洛索洛芬组；再次，此结果支持了主要终点结果。
在日本进行的12个临床研究，数据与西方研究数据进行比较（2000年后），支持此处讨论的结果。
Sakamoto和Soen证实，RA、OA或下腰痛患者服用塞来昔布的缓解疼痛作用与洛索洛芬相当，塞来昔布严重GI事件发生率（症状性消化道溃疡和出血事件）（0.1％）显著低于洛索洛芬（0.7％）。14这与在欧洲和美国的研究结果一致，其中塞来昔布组患者的胃/GD溃疡发生率显著低于非选择性NSAIDs治疗患者。13,15-19
一项近期Cochrane协作网系统评论显示，塞来昔布的GD溃疡（相对危险度：0.21，95％CI：0.16-0.28）和临床重要溃疡并发症（相对危险度：0.23，95％CI：0.07-0.76）显著少于非选择性NSAIDs。20尽管存在这方面的证据，日本甚至整个东亚地区，洛索洛芬仍然是最常用的NSAIDs。洛索洛芬是丙酸衍生物的前体药物，可在肝脏中激活，不会直接引起胃黏膜不良反应，因此认为它是安全的，虽然前体药物的GD溃疡发生率与NSAIDs相当。21 此外，在亚洲与洛索洛芬相关的GD溃疡及上消化道并发症的风险研究甚少。
本研究中，使用塞来昔布100-200mg b.d.或非选择性NSAIDs的治疗相关性GI身体系统不良事件发生率略高于以往日本的塞来昔布临床研究[两个RA/OA研究中，塞来昔布11.3％（86/759）和非选择性NSAID 11.7％（90/769），两个下腰部疼痛研究中（日本的塞来昔布说明书），塞来昔布17.2％（144/835）和非选择性NSAID 19.3％（160/831）]。由于日本先前的临床研究未进行内视镜检测，这些发生率不包括无症状的GI AEs，而我们研究中报道的不良事件包括内窥镜下发现所有症状。然而，这项研究中没有报告严重或重度不良事件，所有不良事件的严重程度为轻度（塞来昔布组的1名受试者出现中度AE除外）。
局限性
本研究存在已知的局限性。首先，相对于常年使用药物治疗的OA/RA患者，当前研究结果受到治疗周期短的限制。已证实，短期使用NSAID患者的GD损伤发生风险高于使用NSAID> 3个月的患者22，23；因此，本研究中短短的2周治疗期，可能导致洛索洛芬组的GD溃疡发生率高于现实生活中临床条件下的预期值。而在12周13和6个月研究15中，RA和OA患者服用非选择性NSAIDs或塞来昔布的GD溃疡发生率分别是约15-30％和约5％。因此，不论是多长的研究周期，塞来昔布使用的GD溃疡发生率似乎不变。此外，以往研究中，服用洛索洛芬受试者的溃疡发生率与服用非选择性NSAIDs的受试者一致。因此，我们认为，不考虑研究周期长短，本研究中观察到的差异仍然适用。
这项研究的另一个局限是，纳入的受试者为健康志愿者，而不是符合塞来昔布适应症的RA/OA、下腰痛、肩周炎、颈肩臂综合症和肌腱炎/腱鞘炎日本患者。因此，可能会出现争论：认为这项研究并不能反映NSAID引起的GD损伤，因为现实临床条件下，常联用抑制溃疡药物。而Yajima et al.研究表明，261名NSAID使用者中62.8％出现胃粘膜损伤，其中95.8％的人同时使用日本常用的黏膜保护剂。11而塞来昔布和洛索洛芬治疗组中，大于65岁的受试者比例<30％，这表明，相对于现实临床条件下可能需要NSAID的患者，这项研究中纳入的受试者大多比较年轻。此外，感染幽门螺旋杆菌的受试者比例（<50％）也低于日本预计需要NSAID的对应年龄和性别的人群比例。由于年轻志愿者的比例较高，GD损伤已知的危险因素较少，仍需要进一步研究协助我们完全解读这些结果。
幽门螺旋杆菌和NSAID的相互作用是粘膜损伤的争论点，虽然最近报告表明，幽门螺旋杆菌是NSAID使用者的消化性溃疡危险因素。我们的研究中，受试者根据是否存在幽门螺旋杆菌进行分层，塞来昔布组、洛索洛芬组和安慰剂组中，幽门螺旋杆菌阳性和阴性组的GD溃疡发生率分别为3.3％、9.1％和0％ vs. 0％、41.9％和4.8％。有趣的是，洛索洛芬组中，幽门螺旋杆菌阳性受试者的GD溃疡发生率低于幽门螺旋杆菌阴性受试者。因此，这些结果显然反驳了“幽门螺旋杆菌可能是接受NSAID患者的上GI损伤危险因素”的观点。然而，人类和动物模型的生理学研究已表明，感染幽门螺旋杆菌可以通过增加前列腺素水平保护上消化道。24-26
既往人体研究发现，幽门螺旋杆菌阳性患者前列腺素产生增加和胃酸分泌减少。27,28既往文章报告，RA患者长期使用NSAID治疗，比健康对照组的胃萎缩发生率高，胃酸分泌低。29因此，不考虑其他影响因素的情况下，幽门螺旋杆菌状态和NSAID使用的相互作用复杂性，使得我们难以断定它是独立的、协同或拮抗关系。由于日本多数幽门螺旋杆菌阳性患者存在萎缩性胃炎并伴有胃酸分泌减少，本研究将可能由幽门螺旋杆菌感染导致的溃疡和/或胃糜烂受试者排除在外，是洛索洛芬组中幽门螺旋杆菌阳性受试者的GD溃疡发生率较低的可能原因；但是，由于这项研究并非旨在探讨幽门螺旋杆菌对患者人群的作用，需要进一步研究得出确切结论。
结论
这项日本健康志愿者的2周研究中，对于GD内窥镜溃疡发生率，塞来昔布100mg b.d.明显低于洛索丙芬60mg t.d.s.。此外，塞来昔布的耐受性良好，未观察到重大安全性问题。
消化内科，日本医学院，医学系研究科，东京，日本。
内窥镜检查中心，东京医科大学附属医院，日本，东京。
东京女子医科大学，消化内科，日本，东京。
安斯泰来制药有限公司，日本，东京。
辉瑞日本有限公司，日本，东京。
通讯作者：
Dr C. Sakamoto，消化内科，日本医学院，医学系研究科，东京，日本。
电子邮箱：
choitsu@nms.ac.jp
出版事项：
2012年08月10日提交
2012年09月06日首次确认
2012年11月15日重新提交
2012年11月15日接收
2012年12月10日在线发表
