19 世纪 20 年代,美国正处于经济大萧条时代,大量牛群因食用被污染的草料而死亡。以家畜为主要产业之一的美国,出现了严重的经济困难。
一位绝望的农民跋涉近两百英里,打算把他的死牛运送到最近的兽医院,但到达时这家医院却阴差阳错地关门了。农民最终出现在了威斯康星大学生化楼的 Karl Paul Link 教授实验室门前,期盼他能解开牛群死亡的谜团。
在农民提供的牧草中, Paul Link 教授发现了始作俑者是一种富含香豆素的三叶草。进一步研究发现,香豆素本身并不会引起牛的凝血障碍,但三叶草发霉之后产生的双香豆素便产生了很强的抗凝作用。
真相大白的最初几年,人们先入为主地认为「双香豆素是毒药」,并把它用作老鼠药。1948 年,Paul Link 教授对双香豆素进行结构改造,得到了一种更强效的抗凝药物——这项研究是由威斯康星校友研究基金会(WARF)资助的,华法林(Warfarin)由此诞生。
三年之后,一位 22 岁的美国士兵由于抑郁而故意服用华法林企图自杀。据文献记载,因为单次服用后「得到预想的结果」,抑郁的士兵连续服用了 6 天……意外地是,士兵在被送往医院接受维生素 K 治疗后,就完全康复了。由此,一场未遂的自杀初步证实了鼠药华法林在人体中的安全性。
于是,学界开始了将华法林研发成抗凝药物的研究。1954 年,FDA 正式批准华法林用于临床,华法林作为一种心肌梗死后治疗药物被推向市场。
至今,华法林在临床上的适应症包括作为长期口服抗凝药,用于静脉血栓栓塞的预防和治疗,以及房产或人工心脏瓣膜患者心脏和全身栓塞的预防。
在众多的凝血因子中,相当一部分需要维生素 K 的参与才能形成与活化。维生素 K 在体内需要在维生素 K 环氧化物还原酶的作用下作用,而华法林则通过抢占维生素 K 环氧化物还原酶,来阻碍这一作用。
华法林的临床抗凝地位几乎无可撼动,直到 21 世纪初期,新型口服抗凝药(NOACs)的诞生。
新型口服抗凝药不像华法林那样作用于多个凝血因子,而是仅抑制某一个凝血因子,其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa 和Ⅱa。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅹa 因子和Ⅱa 直接抑制剂,前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等,后者有达比加群。
新型口服抗凝药的鉴定和开发与华法林的意外发现截然不同。利伐沙班是通过合理药物设计流程开发出来的,随后经过临床前试验对这些候选药物进行严格筛选,从中找出适合人体试验的最有效、最安全的候选药物。
未来,这些更方便的新型口服抗凝药有可能逐渐取代华法林的位置。
现在,我们总结了一些华法林的临床使用经验,包括:
标准化华法林治疗
华法林抗凝监测