Blood：WCMC研究者开发出多发性骨髓瘤“模块化”治疗策略

威尔康奈尔医学院的研究者开创性的发明了一种类似拳击手打拳击的治疗模式，以序贯应用两种抗肿瘤药为基础，采用连环出击的方式，先削弱多发性骨髓瘤对治疗的总体抵抗能力，再出绝招重拳克敌制胜。

本研究已在线发表在Blood杂志上，首次指出针对肿瘤细胞周期（是细胞分裂与复制的生命周期）而精确设定给药时间，可以抑制细胞生存相关的关键基因，从而导致细胞死亡。首先应用的PD0332991可以初步削弱干扰癌细胞周期，然后应用已被批准用于骨髓瘤和淋巴瘤的硼替佐米（万珂，一种蛋白酶体抑制剂），这样一来，硼替佐米可以较平时低的用量而达到杀灭骨髓瘤的作用。

研究的领导者SelinaChen-Kiang博士是威尔康奈尔医学院微生物与免疫学以及病理与实验医学教研室的教授，他评论说：多发性骨髓瘤为一种外周血浆细胞恶性肿瘤，目前被认为不可治愈。本研究结果不但对多发性骨髓瘤患者来说是个好消息，而且还提示我们可以用同样的治疗策略来治疗其他类型的恶性肿瘤。

她说：“因为细胞周期正常对细胞生长与生存至关重要，这种以分子机制为基础的治疗策略在理论上可以用于治疗各种恶性肿瘤。”

Chen-Kiang博士说：“根据一个患者的肿瘤基因学特征，我们可以将PD0332991与适当的细胞毒性药物联用，在抑制肿瘤细胞分裂的同时，还可增加肿瘤细胞对细胞毒性药物杀伤作用的敏感性。我们对此种治疗方法的确切疗效倍感欣慰。”

实际上，根据威尔康奈尔研究者完成的本次鼠模型研究以及从前的一个PD0332991用于套细胞淋巴瘤患者的I期临床试验的研究结果，威尔康奈尔的临床医生又在多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤患者中分别开展了两项新的临床试验。

与细胞周期的Havoc游戏

Chen-Kiang博士和她的实验室同室多年来一直在研究肿瘤细胞周期与自杀（凋亡）相关的基因与蛋白。恶性肿瘤从本质上来说，是一种细胞增殖失控而无限分裂的疾病。与此相反，健康者的细胞分裂受到细胞周期的调控，细胞周期是细胞程序基因有序表达的过程，在这个过程中，细胞被一个精确调控的蛋白网络所调节，从而通过细胞周期的各个检查点。

细胞周期依赖性激酶（CDKs）为促进细胞周期4个时相进程的分子。例如，CDK4和CDK6促进细胞通过细胞周期的第一时相G1期，此后细胞发生分裂。在多种恶性肿瘤中，这两种激酶过表达从而导致细胞持续生长。Chen-Kiang博士说，正因为这两种激酶在细胞生长中的关键作用，靶向阻断CDK4和CDK6长期以来一直是抗肿瘤药物开发的目标，但是此前临床上还没有发现令人满意的有效药物。

她继续说，PD0332991是由辉瑞生产的一种小分子，因其对CDK4和CDK6具有高度特异性而不同于以往开发的类似药物。此药最开始并没有引起太多关注，因为其作用是可逆的，也就是说必须持续给药才能达到阻断CDK4和CDK6的作用；停用此药会导致激酶再次激活从而刺激细胞生长。

但是Chen-Kiang 博士一直在寻找能用于她的这种细胞周期选择性治疗的药物，也就是力图在肿瘤细胞周期干预后续贯合适的抗肿瘤药物，从而给肿瘤细胞以致命的打击。

她继续解释：“既然细胞周期与基因表达程序是相对应的，我们推测：阻断CDK4和CDK6可保持G1早期相关的基因表达，但阻止其他细胞周期相关基因的表达。而且因为肿瘤细胞的代谢需求不同于正常细胞，这种G1期阻滞可使基因表达失衡，从而增加肿瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性，也就意味着低剂量用药即可发挥正常药效。”

Chen-Kiang补充道：“因为PD0332991的抑制作用是可逆的，我们进一步推测，停药可结束对细胞的G1期阻滞，从而使所有细胞的细胞周期同步。细胞周期与基因表达的同步化、代谢负荷和DNA复制的能量需求的增加，均可在肿瘤进展过程中构成削弱肿瘤细胞防御能力的作用。

生存蛋白缺失

这一点正是研究者发现的关键之处。通过应用PD0332991数次，可诱导G1期阻滞，然后停药，细胞从阻滞的G1期被释放进入细胞周期，此时的肿瘤细胞对硼替佐米的敏感性增加。他们在原发性骨髓瘤细胞的实验室研究发现上述现象，并在治疗后恢复健康骨髓细胞的小鼠模型中获得证实。

本研究的第一作者是威尔康奈尔医学院病理与实验医学的研究助理教授Xiangao Huang 博士，他在接受采访时说：“我们发现，采用我们的治疗策略增加细胞敏感性后，硼替佐米的用量即使减至很低也非常有效。“

在进一步探索内在分子机制时，研究者发现G1期阻滞可显著加强硼替佐米导致的细胞自杀。他们发现，此时的细胞在表达几种促凋亡蛋白的同时，丢失了一种叫作IRF4的蛋白，这种蛋白是骨髓瘤细胞生存的必需因子。

Chen-Kiang博士说：“这些研究首次表明肿瘤细胞内的关键生存与凋亡基因被细胞周期所调控，也进一步提示了可予以干预的新的分子靶点。”

她补充说：“这一工作成果代表了细胞周期相关基础生物学研究与直接医疗应用的临床试验之间的无缝整合，这两种工具对我们都很有用，而威尔康奈尔医疗中心作为纽约的首要医疗机构，这一特殊地位也为我们推动生物学研究并将其成果快速转化为医疗行为提供了有利条件。