2型糖尿病治疗是否可能导致癌症仍需要进一步研究

加州大学内分泌、糖尿病与高血压系主任Peter Butler博士在欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上称，基于肠促胰岛素的2型糖尿病治疗是否可能导致癌症，仍需要进一步研究。

基于美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库(FDA AERS)中的资料，Butler博士及其同事近期发现，与4种对照药物(罗格列酮、那格列奈、瑞格列奈和格列吡嗪)相比，艾塞那肽(百泌达)和西他列汀(Januvia)治疗使胰腺炎风险显著增加5倍以上，比值比(OR)分别为10.7和6.7(P值均＜10-16) (Gastroenterology 2011；141：150-6)。由于不少专家认为胰腺炎可能恶变，因此上述结果引起了警觉。

不仅如此，与对照药物相比，艾塞那肽和西他列汀治疗还伴随胰腺癌风险增加1倍以上，OR值分别为2.9(P=9×10-5)和2.7(P=0.008)。艾塞那肽也与甲状腺癌风险增加有关(OR=4.7，P=4×10-16)，而西他列汀与之无关(OR=1.5，P=0.65)。

以肠促胰岛素为基础的治疗似乎并不增加其他癌症风险。艾塞那肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，可在血糖水平高时刺激胰岛素分泌；西他列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可通过延长GLP-1活性而发挥降糖作用。Butler博士称，还有证据显示基于GLP-1的治疗可引起啮齿类动物的胰管发生增生性改变。GLP-1受体在人类胰腺癌前病变和胰腺癌病灶中呈高表达。

研究者总结认为：“目前，根据FDA数据进行的分析并不能确认基于GLP-1的治疗会导致胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌，而只是提出了一种需要深入研究的潜在关联。”

临床试验未必可行

德国下萨克森州糖尿病中心的Michael Nuack博士认为，可能无法开展相关研究，原因是所需招募的患者数量过于庞大。“目前胰腺炎的发病率约为5例/1，000患者-年，如果要证明胰腺炎风险增加25%就必须每组各招募80，000名受试者，开展这样大规模的前瞻性随机试验几乎是不可能的。”

他指出，采用FDA AERS数据评价基于GLP-1的治疗与癌症风险的关联存在一些明显的局限性：严重不良事件比较轻的不良事件更可能被报告；新药会比老药获得更多关注；由于社会上已经流传着二者有关的说法，因此可能存在过度报告的情况；相关诊断可能并不准确，或者并未以统一的方式被医生记录下来。更重要的是，FDA AERS综述纳入了艾塞那肽和西他列汀尚未上市时的数据，并且排除了2010年以来的数据，无疑会影响结果的准确性。

另外值得一提的是，艾塞那肽治疗者中肺癌、前列腺癌、肉瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤发病率较低，西他列汀治疗者中结肠癌和前列腺癌较少见。

不必改变临床实践

Nuack博士建议，不必改变目前的临床实践。EASD前任主席、瑞典萨尔格伦斯卡大学医院的 Ulf Smith博士在宣读EASD相关声明时也表示，目前不宜改变治疗，患者无论如何都不应停用所有药物，而应当与医生商议其糖尿病治疗方案。“虽然确定基于肠促胰岛素的治疗的安全性是很重要的问题，但鉴于目前尚无明确证据表明该治疗增加癌症风险，唯一明智的做法只能是分析随机对照试验中记录的不良事件。”

Butler博士表示，由于二甲双胍可能有预防癌症的作用，应当尽可能将基于GLP-1的治疗与二甲双胍联用，这也符合现行糖尿病治疗指南的推荐意见。

FDA AERS数据库综述获得了Larry L. Hillblom基金会的支持。Butler博士和Smith博士生成无相关利益冲突。Nuack博士通过其供职的研究所或通过担任顾问、讲者获得了多家药企提供的支持，其中包括基于肠促胰岛素的治疗药物的生产商。